🧬 Ders 6 — Cancer Genetics
Kanser Genetiği
Dept. of Medical Genetics · Diş Hekimliği 1. Sınıf · Final Hazırlık Rehberi
Türkçe açıklama + korunmuş İngilizce/Latince terminoloji1️⃣ Kanser Nedir? & Hücresel Temel
Tanım
- Kanser, tıbbi olarak Malign Neoplazm (Malignant Neoplasm) olarak adlandırılır.
- Vücut hücrelerinin bir kısmının kontrolsüz büyüyüp (uncontrollably grow) vücudun diğer bölgelerine yayıldığı bir hastalıktır.
- Düzensiz hücre büyümesi (unregulated cell growth) içerir.
- Genellikle lenfatik sistem (lymphatic system) veya kan dolaşımı (bloodstream) yoluyla yayılır.
🎯 Spot Bilgi — Tüm Kanserlerin 3 Ortak Özelliği
Organ tipinden bağımsız, tüm kanserlerin paylaştığı 3 özellik:
- Anormal hücre büyümesi (Abnormal cell growth)
- Diğer dokuları invaze etme kapasitesi (capacity to invade)
- Kan/lenf yoluyla uzak organlara yayılma (spread to distant organs)
Kanserin Hücresel Temeli (Cellular Basis)
- Kanser, anormal ve kontrolsüz büyümeyle karakterize hastalıklar topluluğudur ve normal büyüme kontrolünün kaybından doğar.
- Normal dokuda, yeni hücre oluşumu ile yaşlı hücre ölümü dengededir (balance). Kanserde bu denge bozulur.
- Bu bozulmanın nedenleri: kontrolsüz hücre büyümesi, hücrenin apoptoza (apoptosis) uğrama yeteneğinin kaybı, ve hasar olup onarımın olmaması (damage, no repair).
Normal hücreler hasar gördüğünde ya apoptoza girer ya da hücre onarımına (cell repair). Ancak onarım sistemi veya apoptotik mekanizma anormalse → hasarlı/mutasyonlu hücreler anormal büyür ve tümör (tumor) geliştirir.
🦷 Klinik Önemi
Diş hekimliğini en çok ilgilendiren kanser oral skuamöz hücreli karsinom (oral squamous cell carcinoma)'dur. Ağız mukozasındaki kronik irritasyon (sigara, alkol, kötü protez, betel) → hücre hasarı → onarımsız mutasyon birikimi → kanser zinciri tam olarak bu hücresel temele dayanır. Diş hekimi, rutin muayenede bu lezyonları erken yakalayabilecek ilk hekimdir.
🃏 Flashcard'lar — Kanser Temeli
Kanserin tıbbi adı nedir ve nasıl yayılır?
Malign neoplazm. Genellikle lenfatik sistem veya kan dolaşımı yoluyla yayılır.
Tüm kanserlerin 3 ortak özelliği nedir?
1) Anormal hücre büyümesi, 2) diğer dokuları invaze etme, 3) uzak organlara (kan/lenf yoluyla) yayılma.
Normal dokuda denge nasıl sağlanır ve kanserde bu nasıl bozulur?
Normal dokuda yeni hücre oluşumu = hücre ölümü (apoptoz) dengesi vardır. Kanserde kontrolsüz büyüme + apoptoz kaybı + onarımsız hasarla bu denge bozulur.
2️⃣ Tümör Gelişim Basamakları
Normal→
Hyperplasia→
Metaplasia→
Dysplasia→
Neoplasia / In situ→
Malign tümör → Metastasis
| Basamak | Tanım | Sınıf |
|---|---|---|
| Hyperplasia (Hiperplazi) | Hücre sayısında artışla karakterize anormal doku büyümesi. Genellikle hormonal dengesizlik veya irritan faktörlerden kaynaklanır. Genetik olarak değişmiş/anormal hücreler kontrolsüz ve hızlı büyür. | Benign |
| Metaplasia (Metaplazi) | Olgun bir hücre tipinin (epitelyal veya mezenkimal) başka bir hücre tipine dönüşmesi. Genellikle tekrarlayan doku hasarına (inflamasyon, mekanik/kimyasal irritasyon, enfeksiyon) yanıt olarak; amaç daha iyi bir savunma durumuna geçmektir. | |
| Dysplasia (Displazi) | Bir doku/organda anormal hücre tiplerinin ve anormal hücre büyümesinin varlığı. Bu hücreler genellikle kanseröz değildir ama bazen kanserleşebilir. Aşırı büyümüş hücreler orijinal formunu değiştirir; olgun hücreden çok immatür hücre içerir. | Premalign |
| Neoplasia / Metastasis | Malign neoplazi ve metastaz aşaması. | Malign |
İlerleyen Aşamalar
- In situ kanser (In situ cancer): Hücrelerin olgunlaşmadığı (maturation yok), doku kimliğini kaybettiği ve düzensiz büyüdüğü neoplastik lezyon. Henüz sınırlıdır.
- Malign tümör: Aşırı büyümüş hücreler bazal membranı (basement membrane) yırtarak diğer alanları invaze eder.
- Metastaz (Metastasis): Kanser hücrelerinin lenfatik sistem ve kan dolaşımıyla uzak bölgelere ulaşmasıyla oluşur.
🎯 Spot Bilgi — Basamakların Mantığı
Hyperplasia (sayı artar) → Metaplasia (tip değişir) → Dysplasia (immatür/anormal hücre, premalign) → In situ (bazal membran sağlam) → Malign (bazal membran yırtılır) → Metastasis (uzak yayılım). Bazal membranın yırtılması, "in situ"dan "invaziv malign"e geçişin kritik eşiğidir.
🧠 Mnemoteknik — Tümör Basamakları
"Hi-Me-Dis-Ne" → "Hiç Mesele Değil Nasılsa": Hiperplasia → Metaplasia → Displasia → Neoplasia.
Sırrı hatırla: "Sayı → Tip → Şekil bozulur → Kanser".
Sırrı hatırla: "Sayı → Tip → Şekil bozulur → Kanser".
🦷 Klinik Önemi — Lökoplaki & Displazi
Ağızda gördüğünüz lökoplaki (leukoplakia) ve eritroplaki (erythroplakia), displazi aşamasının klinik karşılığı olabilen premalign lezyonlardır. Displazi derecesi (hafif/orta/ağır) biyopsi ile belirlenir ve malign dönüşüm riskini gösterir. Diş hekimi bu lezyonları erken tanıyıp biyopsiye yönlendirerek hayat kurtarabilir.
🃏 Flashcard'lar — Tümör Basamakları
Hyperplasia, metaplasia ve dysplasia arasındaki fark nedir?
Hyperplasia: hücre sayısında artış. Metaplasia: bir hücre tipinin başka tipe dönüşmesi. Dysplasia: anormal/immatür hücreler, premalign.
In situ kanser ile invaziv malign tümör arasındaki kritik fark nedir?
Malign tümörde hücreler bazal membranı yırtarak invaze eder; in situ kanserde lezyon henüz bu sınırı aşmamıştır.
Metastaz hangi yollarla gerçekleşir?
Lenfatik sistem ve kan dolaşımı (ayrıca vücut boşlukları). Genel kural: karsinom → lenf yoluyla, sarkom → kan yoluyla.
3️⃣ Benign vs Malign · Klonal Seleksiyon & Monoklonal Köken
Benign vs Malign Neoplazmlar
| Özellik | Benign Neoplazm | Malign Neoplazm (Kanser) |
|---|---|---|
| Davranış | Mikroskobik/makroskobik olarak "sessiz" kabul edilir | Komşu doku ve organları invaze eder, onları yok eder |
| Yayılım | Belirli bir yerde lokalizedir, yayılmaz | Diğer organlara yayılır (metastasis) ve ölüme neden olur |
| Prognoz | Lokal olarak iyi huylu, hasta sağkalımı iyi | Ölümcül olabilir |
| Örnek | Fibroma (bağ dokusu tümörü), Lipoma (yağ bezi) | Karsinom, sarkom vb. |
Tümör Başlangıcı, İlerlemesi ve Klonal Seleksiyon
- Tümör başlangıcı (Tumor onset): Tek bir hücrenin çoğalmasına neden olan genetik bir değişikliğin (mutasyon) sonucudur.
- Tümör ilerlemesi (Tumor progression): Hücre proliferasyonuna paralel olarak tümör hücre popülasyonu büyür ve bu popülasyondaki diğer hücrelerde de mutasyonlar gelişir. Bazı mutasyonlar hücreye avantaj sağlar (örn. daha hızlı proliferasyon) ve tümör klonunda baskın (dominant) hale gelir.
- Klonal seleksiyon (Clonal selection): Bazı hücreler hızlı proliferasyon, invazyon, metastaz gibi özellikler kazandığından yeni avantajlı bir hücre klonu ortaya çıkar. Bu süreç tümör gelişimi boyunca devam eder → tümörler daha hızlı çoğalır ve malign özellikler kazanır.
🎯 Spot Bilgi — Monoklonal Köken
Çoğu kanser TEK bir anormal hücreden köken alır (monoclonal origin). Bu hücre kalıtsal değişiklikler taşır; bölünmeye devam ettikçe diğer hücrelere de kalıtsal değişiklikler aktarır. Tümör promotörü (tumor promoter), mutant hücre popülasyonunu genişleten lokal bir ortam yaratarak ilerlemeyi hızlandırır.
Tümör gelişiminin her aşamasında ek mutasyonlar veya epigenetik değişiklikler kanser hücrelerinin evrimleşmesini sağlar. Bu hücreler komşu hücrelere göre seçici avantaj (selective advantage) kazanır; düşük oksijen (hypoxia) ve kötü beslenme koşullarında bile hayatta kalma fırsatı bulur. Ortama en iyi adapte olan hücre hattı bölünmeye devam ederek lezyonda baskın grup olur.
🧠 Mnemoteknik — Benign vs Malign & Klonal Evrim
"BeniGN = İyi (Good, lokalize), MaliGN = kötü (yayılır)".
Klonal seleksiyon = Darwin'in doğal seçilimi tümör içinde: en avantajlı klon "kazanır" ve baskınlaşır.
Köken: "Tek kötü hücreden başlar (monoklonal), promotör genişletir".
Klonal seleksiyon = Darwin'in doğal seçilimi tümör içinde: en avantajlı klon "kazanır" ve baskınlaşır.
Köken: "Tek kötü hücreden başlar (monoklonal), promotör genişletir".
🃏 Flashcard'lar — Benign/Malign & Klonal
Benign ve malign neoplazm arasındaki temel farklar nelerdir?
Benign: lokalize, yayılmaz, iyi prognoz (fibroma, lipoma). Malign: invaze eder, metastaz yapar, ölümcül olabilir.
Klonal seleksiyon (clonal selection) nedir?
Tümör içinde hızlı proliferasyon/invazyon/metastaz gibi avantajlı özellikler kazanan yeni hücre klonlarının seçilip baskınlaşması. Tümörün giderek daha malign olmasını sağlar.
Kanser kaç hücreden köken alır ve tumor promoter ne yapar?
Çoğu kanser tek bir anormal hücreden (monoklonal). Tumor promoter, mutant hücre popülasyonunu genişleten lokal ortam yaratarak ilerlemeyi artırır.
4️⃣ Kanser Sınıflandırması (Doku/Hücre Tipine Göre)
| Tip | Köken | Örnek |
|---|---|---|
| 1. Carcinoma | Deri veya iç organları kaplayan dokular (epitelyal) | Adenocarcinoma (glandüler yapıdan köken alan malign epitelyal tümör), özofagus kanseri, kolorektal kanser |
| 2. Sarcoma | Kemik, kıkırdak, yağ, kas, kan damarı veya diğer bağ/destek dokusu | Osteosarkom vb. |
| 3. Leukemia | Kan yapıcı dokular (kemik iliği) — çok sayıda anormal kan hücresi üretimi | Lösemiler |
| 4. Lymphoma & Myeloma | İmmün sistem hücreleri | Lenfoma, myeloma |
| 5. CNS cancer | Beyin ve omurilik dokusu | Glioma vb. |
| 6. Germ cell tumor | Totipotent hücreler; erişkinde en sık testis & over, çocukta kuyruk sokumu ucu | Germ hücreli tümörler |
| 7. Blastic tumor / Blastoma | İmmatür/embriyonik dokuya benzeyen tümör | Retinoblastoma, nöroblastoma |
🎯 Spot Bilgi — Metastaz Yolu & İsimlendirme
- Carcinoma → lenfatik (lymphatic) yolla metastaz yapar.
- Sarcoma → kan dolaşımı (bloodstream) yoluyla metastaz yapar.
- İsimlendirme paralelliği: Adenoma = benign epitelyal tümör; Adenocarcinoma = malign epitelyal tümör. ("-oma" çoğunlukla benign, "-carcinoma/-sarcoma" malign.)
🧠 Mnemoteknik — Kanser Tipleri
Carcinoma = Cilt/epitel (C-C); Sarcoma = destek doku (kemik/kas); Leukemia = "leuko"=beyaz=kan; Lymphoma = lenf/immün; Blastoma = "blast"=immatür/embriyonik.
Metastaz: "CarcinomA → LenfA; SarComa → Cana (kan)".
Metastaz: "CarcinomA → LenfA; SarComa → Cana (kan)".
🃏 Flashcard'lar — Sınıflandırma
Carcinoma ve sarcoma sırasıyla hangi dokulardan köken alır ve nasıl metastaz yapar?
Carcinoma: epitelyal doku → lenf yoluyla metastaz. Sarcoma: bağ/destek dokusu → kan yoluyla metastaz.
Adenoma ile adenocarcinoma arasındaki fark nedir?
Adenoma: benign epitelyal (glandüler) tümör. Adenocarcinoma: malign epitelyal tümör.
Blastoma ve germ cell tümör neyden köken alır?
Blastoma → immatür/embriyonik dokuya benzeyen tümör. Germ cell tümör → totipotent hücreler (erişkin: testis/over).
5️⃣ Kanser Nedenleri & Somatik Mutasyonlar
Somatik Mutasyonlar
Anormal bir hücrenin tümör dokusu oluşturması için kalıtsal değişiklikleri sonraki kuşak hücrelere aktarması gerekir. Bu kalıtsal değişiklikler iki şekilde olur:
- Genetik değişiklik (genetic change): DNA dizisinde.
- Epigenetik değişiklik (epigenetic change): DNA dizisi değişmeden gen ifadesinde.
⚠️ Dikkat — DNA Onarım Sistemi Mutasyonu
Eğer DNA onarım sistemindeki bir mutasyon kalıtılırsa, mutasyon hızı giderek artar. Klasik örnek: Xeroderma pigmentosum (XP) — UV'nin neden olduğu DNA onarım sistemi mutasyonları nedeniyle bu hastalar cilt kanserlerine yatkındır. (Önceki derslerle bağ: DNA onarımı = proofreading + mismatch repair.)
Kanser Nedenleri (Causes of Cancer)
Çoğu kanser hücresi, normal hücrelere göre hem DNA dizisi hem protein ifadesi açısından mutasyon gösterir. Mutajenler (mutagens) → karsinogenezle (carcinogenesis) ilişkilidir.
🎯 Spot Bilgi — Çevresel vs Genetik Nedenler (KRİTİK ORANLAR!)
- Çevresel (Environmental) nedenler: %90-95
- Genetik (Genetic) nedenler: %5-10
Kanser Neden Bu Kadar Geç Gelişir? (Latency)
Bilinen faktörlere bağlı kanserlerde hastalık, faktöre uzun süreli maruziyet sonucu gelişir:
- Sigara içen birinde akciğer kanseri insidansı, yaklaşık 20 yıl içmedikçe abartılı artış göstermez.
- Hiroşima ve Nagazaki atom bombalarından sonra lösemilerde artış, yaklaşık 5 yıl sonrasına kadar net görülmedi.
- Kimya endüstrisi işçilerinde 2-naftilamin (2-naphthylamine) maruziyeti → maruziyet süresi 10, 20, 30 yıl arttıkça mesane kanseri (bladder cancer) sıklığı arttı.
Neden bu kadar uzun sürer? Hücrelerin hücre bölünmesini kontrol eden karmaşık düzenleyici mekanizmaları vardır. Bu kontrol mekanizmaları olmasaydı DNA dizisinde kaçınılmaz hatalar olur ve insan sağkalımı çok kısa olurdu. Kanser hücreleri, savunma sistemlerindeki hatalar nedeniyle normal sınırları aşar.
🦷 Klinik Önemi — Tütün, Alkol & Latency
Oral kanserin en büyük risk faktörleri tütün ve alkoldür (sinerjik etki). "Latency (gecikme)" prensibi diş hekimliğinde önemlidir: yıllarca tütün kullanan hastalarda mukozal değişiklikler yavaş gelişir, bu yüzden düzenli oral kanser taraması ve hastayı bırakmaya teşvik kritiktir. Erken displazi yakalanırsa malign dönüşüm önlenebilir.
🃏 Flashcard'lar — Nedenler
Kanserlerin yüzde kaçı çevresel, yüzde kaçı genetik nedenlidir?
%90-95 çevresel, %5-10 genetik. En büyük çevresel pay diyet & obezite (%30-35), ardından tütün (%25-30).
Xeroderma pigmentosum neden cilt kanserine yatkınlık yaratır?
UV'nin neden olduğu hasarı onaramayan, kalıtsal bir DNA onarım sistemi mutasyonu taşırlar → mutasyon hızı artar.
Kanser gelişiminin uzun sürmesi (latency) neyi yansıtır? Bir örnek verin.
Mutasyonların kademeli birikimini ve uzun süreli maruziyet gereğini. Örn: sigarada ~20 yıl, atom bombası lösemisinde ~5 yıl, 2-naftilamin mesane kanserinde maruziyet süresiyle artan risk.
6️⃣ Kanser Hücresinin 6 Özelliği (Features / Hallmarks)
🎯 Spot Bilgi — 6 Özellik
- Bölünme sinyali üretimi & sınırsız bölünme potansiyeli (production of division signals & unlimited division)
- Kontakt inhibisyon kaybı (Loss of contact inhibition)
- Apoptozdan kaçış (Escape from apoptosis)
- Anjiyogenez (Angiogenesis)
- Metastaz (Metastasis)
- Telomeraz aktivitesi (Telomerase activity)
Detaylar
- Serbest büyüme & bölünme: Kanser hücreleri normal hücrelerden daha serbest büyür ve çoğalır; hücre dışından gelen, bölünmeyi inhibe eden sinyallere duyarsızdır (insensitive).
- Apoptozdan kaçış: Programlı hücre ölümü (apoptosis) bu hücrelerde normal hücrelere göre daha az görülür. Stres ve DNA hasarında bölünmeyi durduran bazı hücre içi kontrol mekanizmaları aktive olmaz.
- Kontakt inhibisyon kaybı: Normal hücreler kabı tek katmanla kapladıklarında çoğalmayı durdurur (contact inhibition). Kanser hücreleri bu kısıtlamaları yok sayar ve üst üste yığılarak büyümeye devam eder.
- Büyüme faktörü ihtiyacı az: Kanser hücrelerinin büyüme faktörlerine (growth factors) daha az ihtiyacı vardır → in vivo ve in vitro kontrolsüz çoğalabilirler. Bazen ihtiyaç duydukları büyüme faktörlerini kendileri salgılar → otokrin proliferasyon uyarımı (autocrine proliferation stimulation).
- Anjiyogenez: Kanser hücreleri, yeni kan damarı oluşumunu (new blood vessels) uyaran büyüme faktörleri salgılar.
- İnvazyon & metastaz: Dokudan ayrılıp (invasion) başka bölgelere göç ederek orada çoğalır ve yaşar (metastasis).
- Telomeraz: Süreklilik sağlamak için telomeraz (telomerase) üretir veya başka yollar bulur.
🎯 Spot Bilgi — Apoptoz + Bölünme Dengesi
Tümörigenez için iki yol vardır: artmış hücre bölünmesi VEYA azalmış apoptoz — her ikisi de hücre sayısını artırır. Normal dokuda apoptoz, hücre bölünmesini dengeleyerek homeostazı korur; kanserde bu denge bozulur.
🧠 Mnemoteknik — 6 Hallmark
"Sınırsız Kontakt Apoptoz Anjiyo Metastaz Telomeraz" → "Sınırsız Kanser Açıkça Affetmez, Metastaz Tutmaz" = S-K-A-A-M-T.
Basit hatırlatma: kanser hücresi "durmadan bölünür (1), komşuya aldırmaz (2), ölmez (3), kendi damarını çeker (4), göç eder (5), ölümsüzleşir (6)".
Basit hatırlatma: kanser hücresi "durmadan bölünür (1), komşuya aldırmaz (2), ölmez (3), kendi damarını çeker (4), göç eder (5), ölümsüzleşir (6)".
🃏 Flashcard'lar — Hallmarks
Kanser hücresinin 6 temel özelliğini sayın.
1) Sınırsız bölünme/bölünme sinyali üretimi, 2) kontakt inhibisyon kaybı, 3) apoptozdan kaçış, 4) anjiyogenez, 5) metastaz, 6) telomeraz aktivitesi.
Contact inhibition nedir ve kanser hücrelerinde ne olur?
Normal hücreler komşu hücrelerle temas edince çoğalmayı durdurur. Kanser hücreleri bunu yok sayıp üst üste yığılarak büyümeye devam eder.
Autocrine proliferation stimulation nedir?
Kanser hücresinin, çoğalmak için ihtiyaç duyduğu büyüme faktörlerini kendisinin salgılaması.
Tümörigeneze yol açan iki temel dengesizlik nedir?
Artmış hücre bölünmesi ve/veya azalmış apoptoz — her ikisi de hücre sayısını artırır.
7️⃣ Onkogenler & Tümör Baskılayıcı Genler
Patofizyoloji: İki Gen Sınıfı
Kanser, doku büyüme regülasyonunun başarısızlığıyla karakterizedir. Hücre büyümesini ve farklılaşmasını düzenleyen genler değiştiğinde normal hücreler kanser hücresine dönüşür.
| Oncogenes (Onkogenler) | Tumor Suppressor Genes (TSG) | |
|---|---|---|
| İşlev | Hücre büyümesini ve üremesini teşvik eder (gaz pedalı) | Hücre bölünmesini inhibe eder, hücre sağkalımını yönetir (fren) |
| Kanser nasıl olur? | Normal onkogenin uygunsuz aşırı ifadesi (overexpression) | TSG'nin az ifadesi (underexpression) veya inaktivasyonu |
🎯 Spot Bilgi — Proto-onkogen vs Onkogen
Onkogenler, proto-onkogenlerin (proto-oncogenes) mutant formlarıdır. Proto-onkogen normaldir (gaz pedalı); mutasyona uğrayınca onkogen olur ve anormal hücre bölünmesini ve tümör oluşumunu teşvik eder. Genetik değişiklikler mutasyonla (nükleotid dizisi değişimi) veya mitoz hatalarıyla tüm kromozom kazanma/kaybetme şeklinde olabilir.
🧠 Mnemoteknik — Onkogen vs TSG
"Onkogen = gaz pedalı (basınca hızlanır → aşırı ifade kanser yapar)".
"TSG = fren (bozulursa/kaybolursa araba durmaz → kanser)".
Onkogen aktivasyonu (kazanım) + TSG inaktivasyonu (kayıp) = kanser.
"TSG = fren (bozulursa/kaybolursa araba durmaz → kanser)".
Onkogen aktivasyonu (kazanım) + TSG inaktivasyonu (kayıp) = kanser.
Tümör Baskılayıcı Genler (TSG)
| Gen | İşlev | İlişkili Kanser |
|---|---|---|
| Rb (RB1) | Nükleer protein kodlar; G1 fazında hücre döngüsü kontrol noktası (checkpoint) görevi görür | Retinoblastoma (RB1 mutasyonu) |
| p53 | "Genom bekçisi" (genome guardian); hücre döngüsü kontrolü ve apoptozda görev alır | Tüm kanserlerin %50'sinden sorumlu olabilir |
🦷 Klinik Önemi — p53 & Oral Kanser
p53 ("genom bekçisi"), oral skuamöz hücreli karsinomda en sık mutasyona uğrayan gendir. Tütün/alkol kaynaklı DNA hasarı p53'ü inaktive eder → hücre döngüsü ve apoptoz kontrolü kaybolur. Tüm kanserlerin yarısında rol oynaması, p53'ü neden bu kadar önemli kıldığını gösterir. (Geçen derslerden hatırlayın: asbest de p53'ü mutasyona uğratır.)
Retinoblastoma & İki-Vuruş (Two-Hit) Hipotezi
İlk tanımlanan TSG, çocukluk çağı göz tümörü retinoblastoma çalışmalarıyla keşfedildi. Retinoblastlardan köken alan agresif bir kanserdir.
- Olguların yaklaşık %40'ı ailesel (familial) ve otozomal dominant (autosomal dominant) özellik olarak kalıtılır.
- Ailesel olgular sıklıkla bilateraldir (iki taraflı).
- Sporadik olgular her zaman unilateraldir (tek taraflı).
- Bilateral olgularda tek mutasyon yeterlidir; ama unilateral olgularda mutasyonlar her iki allelde de oluşmalıdır.
🎯 Spot Bilgi — Knudson Two-Hit Paradoksu (ÇOK KRİTİK!)
Tümör baskılayıcılar fenotipik düzeyde RESESİF davranır (kanser gelişmesi için her iki allel de mutasyona uğramalı/kaybolmalı).
ANCAK genotipik düzeyde, kalıtılan "ilk vuruş" (first hit) germline mutasyon, OTOZOMAL DOMİNANT şekilde aktarılır.
Yani: ailesel olguda birey zaten "ilk vuruşu" doğuştan taşır → ikinci vuruş (somatik) kolayca olur → erken, bilateral tümör. Sporadik olguda her iki vuruş da somatik olmalı → geç, unilateral.
ANCAK genotipik düzeyde, kalıtılan "ilk vuruş" (first hit) germline mutasyon, OTOZOMAL DOMİNANT şekilde aktarılır.
Yani: ailesel olguda birey zaten "ilk vuruşu" doğuştan taşır → ikinci vuruş (somatik) kolayca olur → erken, bilateral tümör. Sporadik olguda her iki vuruş da somatik olmalı → geç, unilateral.
🧠 Mnemoteknik — Two-Hit
"Aileselde bir vuruş hazır → çift göz (bilateral), erken" · "Sporadikte iki vuruş gerekir → tek göz (unilateral), geç".
Paradoks: "Fenotipte resesif (iki allel lazım), kalıtımda dominant (tek germline mutasyon yeter)".
Paradoks: "Fenotipte resesif (iki allel lazım), kalıtımda dominant (tek germline mutasyon yeter)".
🃏 Flashcard'lar — Onkogen & TSG
Onkogen ile proto-onkogen arasındaki temel fark nedir?
Onkogen, proto-onkogenin mutant formudur. Proto-onkogen normaldir; mutasyonla onkogene dönüşüp anormal bölünme/tümör oluşumunu teşvik eder.
Rb ve p53 genlerinin işlevleri nelerdir?
Rb: G1 fazı kontrol noktası (retinoblastoma). p53: "genom bekçisi", hücre döngüsü + apoptoz; tüm kanserlerin ~%50'sinde rol alır.
Retinoblastoma'da ailesel ve sporadik olgular nasıl farklılaşır?
Ailesel (%40, AD): sıklıkla bilateral, tek mutasyon yeterli (ilk vuruş kalıtsal). Sporadik: her zaman unilateral, her iki allelde mutasyon gerekir.
Two-hit hipotezinin paradoksu nedir?
TSG'ler fenotipik düzeyde resesif (kanser için iki allel de gitmeli), ama kalıtılan ilk vuruş genotipik düzeyde otozomal dominant aktarılır.
8️⃣ DNA Metilasyonu, Telomer & Senesans
DNA Metilasyonu ve Kanser
TSG'lerde bulunan CpG metilasyonunun 3 anahtar özelliği:
- Birçok CpG adası kanserde yüksek metillenmişken, normal dokuda çok nadiren metillenmiştir.
- Çeşitli genlerde oluşan mutasyonun aksine, DNA metilasyonundaki değişiklikler genlerin spesifik bölgelerinde transkripsiyon kaybıyla ilişkilidir.
- Doğru genlerin doğru zamanda/şekilde çalışması kritik olduğundan gen ifadesi farklı aşamalarda düzenlenir; bu genetik programın bozulmasıyla kanser dahil birçok poligenik hastalık oluşur.
🎯 Spot Bilgi — TSG Hipermetilasyonu
Kanser sürecinde, kanser hücrelerinin aşması gereken son engel olan TSG'ler, metilasyon yoluyla susturulur (hipermetilasyon → transkripsiyon kaybı). Yani metilasyon, mutasyon olmadan da TSG'yi devre dışı bırakarak karsinogeneze katkıda bulunur. (5. dersle bağ: metilasyon = gen susturma.)
Telomerler, Senesans ve Kanser
- Telomerler, ökaryotik kromozomların uçlarını koruyan ve çoğaltan dizilerdir.
- Telomerik diziler birbirine benzer (örn. A(T)GGGTT), binlerce kez tekrarlanır ve tek iplikli (single-stranded) DNA olarak biter. Telomer uzunluğu <4-7 kb.
- Telomer DNA'sı kendi üzerine kıvrılarak dairesel yapı oluşturur ve kromozom uçlarını koruyan proteinlerle etkileşir.
- Telomeraz (telomerase), enzim kompleksinin parçası olarak telomerik DNA'ya tamamlayıcı kendi RNA molekülünü taşır; bu RNA, öncü ipliğin (leading strand) bir tekrar birimi uzatılması için kalıp (template) görevi görür.
🎯 Spot Bilgi — Telomeraz & Ölümsüzleşme
- Çoğu somatik hücre, telomer uzunluğunu koruyacak yeterli telomeraza SAHİP DEĞİLDİR.
- Proliferasyonla telomerler kısalır; kritik uzunluğa ulaşınca senesans (senescence) sinyali verir → hücre bölünmeyi durdurur.
- İnsan tümörlerinin %90'ında telomeraz yüksek aktiftir → senesans sinyali atlanır, hücre sürekli bölünür (ölümsüzleşir).
- Telomeraz inhibisyonu, kanser tedavisinde kritik bir konudur.
🧠 Mnemoteknik — Telomer & Senesans
"Telomer = ayakkabı bağı ucu (plastik koruyucu); her bölünmede kısalır".
"Normal hücre: telomeraz yok → telomer biter → senesans (emeklilik)".
"Kanser hücresi: telomeraz açık (%90) → ölümsüz".
Tedavi mantığı: "Telomerazı kapat → kanser hücresi yaşlanıp ölsün".
"Normal hücre: telomeraz yok → telomer biter → senesans (emeklilik)".
"Kanser hücresi: telomeraz açık (%90) → ölümsüz".
Tedavi mantığı: "Telomerazı kapat → kanser hücresi yaşlanıp ölsün".
🃏 Flashcard'lar — Metilasyon, Telomer & Senesans
Kanserde TSG'ler metilasyonla nasıl etkilenir?
TSG promotorlarındaki CpG adaları hipermetillenir → transkripsiyon kaybı → TSG susar → karsinogenez ilerler. (Normal dokuda bu bölgeler nadiren metillidir.)
Normal somatik hücrelerde telomerler kritik uzunluğa ulaşınca ne olur?
Senesans (senescence) sinyali verilir → hücre bölünmeyi durdurur. Çünkü çoğu somatik hücrede yeterli telomeraz yoktur.
İnsan tümörlerinin yüzde kaçında telomeraz aktiftir ve bu neden önemlidir?
%90. Aktif telomeraz senesansı atlatıp hücreyi ölümsüzleştirir; bu yüzden telomeraz inhibisyonu kanser tedavisinde önemli bir hedeftir.
Telomeraz nasıl çalışır?
Telomerik DNA'ya tamamlayıcı kendi RNA molekülünü kalıp olarak kullanarak telomeri tekrar birimleriyle uzatır.
🎯 FİNAL ÖZET — En Kritik 12 Spot
- Kanser = malign neoplazm; 3 ortak özellik: anormal büyüme, invazyon, uzak metastaz (kan/lenf).
- Basamaklar: Hyperplasia (sayı↑) → Metaplasia (tip değişir) → Dysplasia (premalign) → In situ → Malign (bazal membran yırtılır) → Metastasis.
- Benign = lokalize/iyi prognoz (fibroma, lipoma); Malign = invaze/metastaz/ölümcül.
- Çoğu kanser monoklonal (tek hücre); klonal seleksiyonla en avantajlı klon baskınlaşır.
- Carcinoma = epitel (lenf yoluyla metastaz); Sarcoma = bağ doku (kan yoluyla); adenoma benign / adenocarcinoma malign.
- Nedenler: %90-95 çevresel (diyet-obezite %30-35 en büyük, tütün %25-30), %5-10 genetik.
- Xeroderma pigmentosum = kalıtsal DNA onarım defekti → cilt kanseri (UV).
- Latency: sigara ~20 yıl, atom bombası lösemisi ~5 yıl → mutasyon birikimi gerektirir.
- 6 hallmark: sınırsız bölünme, kontakt inhibisyon kaybı, apoptozdan kaçış, anjiyogenez, metastaz, telomeraz.
- Onkogen = proto-onkogenin mutant formu (gaz pedalı, aşırı ifade); TSG = fren (Rb/G1, p53/genom bekçisi-%50).
- Retinoblastoma two-hit: fenotipte resesif (2 allel), kalıtımda dominant (ilk vuruş germline) → ailesel bilateral/erken, sporadik unilateral/geç.
- TSG hipermetilasyonu susturur; somatik hücrede telomer kısalır→senesans, tümörlerin %90'ında telomeraz aktif→ölümsüzleşme.