1️⃣ Geleneksel Olmayan Kalıtıma Giriş & Multiple Alleles

Hatırlatma — kalıtım paternleri 4 ana grupta toplanır:

• Tek gen / Mendel kalıtımı (Single Gene / Mendelian Inheritance) — geçen ders
• Atipik kalıtım (Atypical Inheritance) — bu ders
• Mitokondriyal kalıtım (Mitochondrial Inheritance) — bu ders
• Multifaktöriyel kalıtım (Multifactorial Inheritance) — bu ders

Geleneksel Olmayan Kalıtım (Non-Traditional Inheritance)

Klasik Mendel paternlerini izlemeyen kalıtımdır. Şu durumlarda görülür:

• İmprinting defektleri (imprinting defects)
• Triplet tekrar genişlemesi hastalıkları (triplet repeat expansion diseases)
• Mitokondriyal bozukluklar (mitochondrial disorders)

Çoklu Aleller ve Kompleks Özellikler (Multiple Alleles & Complex Traits)

Şimdiye kadar yalnızca iki alleli olan özelliklerden (normal + varyant) bahsettik. Ancak bazı özellikler ve hastalıklar ne monogenik ne de poligeniktir. Birçok gen, birkaç allelik varyanta (multiple alleles) sahiptir.

2️⃣ Genomic Imprinting (Genomik Damgalama)

Memelilerde normal gelişim için hem anneden (maternal) hem babadan (paternal) genetik katkı gerekir. Ancak bazı imprinted genler yalnızca maternal ya da paternal kromozomdan ifade edilir.

İmprinting, bir genin yalnızca tek bir allelden ifade edilmesini, diğer allelin ise metillenerek (methylated) inaktif hale gelmesini sağlar.

Temel Özellikler

• İki kopyamız olmasına rağmen (her kromozomda bir tane), yalnızca bir kopya aktiftir/ifade edilir — ya anneden ya babadan gelen. Diğeri ifade edilmez.
• İfade hangi ebeveynden geldiğine bağlıdır → "parent of origin" etkisi.
• İmprinting her kromozomda görülmez; insan genomunun yalnızca küçük bir kısmı bu sürece tabidir.

Mekanizma: İfade Nasıl Kontrol Edilir?

• İmprinting bir metilasyon paterni (pattern of methylation) ile gerçekleşir.
• İnaktive edilecek gen kopyası metil gruplarıyla (methyl groups) kaplanır → bu, genin ifade edilmesini engeller.
• Bu, döllenmeden önce yumurta ve sperm hücrelerinde, bir imprinting merkezi (imprinting center — IC) tarafından gerçekleştirilir.
• Metilasyon genellikle bir CpG bölgesinde (CpG site) oluşur ve ifadeyi değiştiren ana mekanizmadır.
• İmprinting gametogenez (gametogenesis) sırasında oluşur ve genleri anne/babadan gelen olarak işaretler. Döllenme sonrası bu etki tüm somatik hücrelerde ve doğum sonrası hücre bölünmeleri boyunca devam eder.

İmprinting Hastalıkları (Hastalık Mekanizmaları)

İmprinted genlerde DNA metilasyonunun kaybı veya kazanılması (loss of imprinting) sonucu allel-spesifik gen ifade profili bozulur ve hastalık oluşur. Hastalık mekanizmaları:

• Deletion (delesyon)
• Imprinting defect (imprinting defekti)
• Uniparental disomy (UPD)
• Gene mutation (gen mutasyonu)

Tüm mekanizmalar sonuçta, ifade edilmesi gereken bir genin ifade edilememesiyle (lack of expression) sonuçlanır. Örnekler: Prader-Willi Syndrome, Angelman Syndrome, Beckwith-Wiedemann Syndrome.

3️⃣ Uniparental Disomy (UPD)

Normalde birey, homolog kromozom çiftinin birini her ebeveynden miras alır. Bazen ise bir kromozom çiftinin her iki homologu da yalnızca tek ebeveynden gelir — buna uniparental disomy (UPD) denir.

Heterodisomy vs. Isodisomy

UPD'ye yol açan en sık mekanizma mayoz hataları (meiotic errors)dır:

UPD'nin sık nedeni mayoz II veya mitoz kaynaklıdır.

Farklı UPD Mekanizmaları

• a) Trisomy rescue (trizomi kurtarma): Yumurta veya spermde nondisjunction → döllenmeyle fetüs 3 kromozomlu (trizomik) olur. Hücre bu değişikliği sezip bir kromozomu kaybedebilir (trisomy rescue) → 2 kromozom kalır. 2/3 olasılıkla normal kompozisyon (1 maternal + 1 paternal), 1/3 olasılıkla UPD oluşur. Genellikle heterodisomy olur.
• b) Gamete complementation (gamet tamamlama): Aynı kromozom için nullizomik (nullisomic) bir gametin, dizomik (disomic) bir gametle döllenmesi → izo- veya heterodisomy.
• c) Monosomy rescue (monozomi kurtarma): Nullizomik bir gametin (2n−2; normal kromozom çiftlerinden biri eksik) bir gametle döllenmesi, ardından monozomik kromozomun duplikasyonu → isodisomy UPD.
• d) Postfertilization errors (döllenme sonrası hatalar): Somatik rekombinasyon (somatic recombination) veya gen konversiyonu (gene conversion) yoluyla.

4️⃣ İmprinting Hastalıkları: PWS · Angelman · Beckwith-Wiedemann

Prader-Willi Sendromu (PWS)

• İnsidans ≈ 1/20.000 doğum.
• Etkili bölge: 15q11.2–q13, yaklaşık 2.5 Mb uzunluğunda → bitişik gen bozukluğu (contiguous gene disorder): tüm fenotip, birden fazla genin delesyonu/ifade kaybıyla oluşur.
• Karakteristik: kısa boy (short stature), obezite (obesity), hipogonadizm (hypogonadism), öğrenme güçlüğü (learning difficulty).

Klinik Bulgular

• Neonatal/infantil santral hipotoni (central hypotonia) + zayıf emme → beslenme problemleri / büyüme geriliği (failure to thrive).
• Hiperfaji (hyperphagia) 2-6 yaş arasında başlar → santral obezite.
• Gelişimsel gecikme / hafif-orta mental retardasyon.
• Boya göre küçük el ve ayaklar (small hands and feet).
• Miyopi (myopia) — bireylerin %60-70'i.
• Yüz: dar bifrontal çap, badem şeklinde gözler (almond-shaped eyes), aşağı dönük ağız, ince üst dudak.

PWS Moleküler Mekanizmaları

Angelman Sendromu (AS)

• İnsidans ≈ 1/15.000 doğum.
• Karakteristik: epilepsi (epilepsy), ağır öğrenme güçlüğü, dengesiz/ataksik yürüyüş (ataxic gait), mutlu görünüm (happy demeanor) — sürekli mutlu yüz ifadesi ve ani gülme.

Klinik Bulgular

• Ağır gelişimsel gecikme / MR, ağır konuşma bozukluğu (severe speech impairment).
• Hareket bozukluğu — ataksi (ataxia), el çırpma (hand-flapping), uygunsuz sık gülme, eksitabilite.
• 2 yaşında kazanılmış mikrosefali (acquired microcephaly).
• 3 yaşından önce başlayan nöbetler (seizures) — herhangi bir tipte.
• Geniş ağız, geniş aralıklı dişler (wide mouth, wide-spaced teeth).

AS Moleküler Mekanizması

AS'nin nedeni, anneden miras alınan kromozom 15'teki UBE3A geni (ubiquitin-protein ligase)'nin fonksiyonel kaybıdır. Bu gen normalde anneden gelen allelde ifade edilir ve santral sinir sistemini etkiler.

• Delesyon: ~%70
• De novo mutasyon (UBE3A): ~%25
• Paternal UPD (her iki kromozom 15 babadan): ~%2
• Maternal kopyada imprinting defekti: ~%2-3

Beckwith-Wiedemann Sendromu (BWS)

Kromozom 11'in bir kısmının (11p15) UPD'si BWS'ye neden olur. Bulgular:

• Doğumda çok büyük bebek (overgrowth).
• Büyük dil — makroglossi (big tongue / macroglossia).
• Umbilikal herni (umbilical hernia).
• Ağır hipoglisemi (severe hypoglycemia).
• Renal ve hepatik sistemlerde ağır komplikasyonlar.

5️⃣ Mosaicism (Mozaisizm)

Mozaisizm, bir bireyde veya dokuda, tek bir zigottan köken alan ancak genetik olarak farklı en az iki hücre hattının (cell lines) bulunmasıdır. Nedenleri: X inaktivasyon farkı, mitoz hataları (mitosis errors) veya mutasyon.

Genel Mekanizma

• Mozaisizm, fetal gelişimin erken döneminde bir mutasyon oluştuğunda meydana gelir.
• Mutasyon oluştuğunda, o hücre hattındaki tüm hücreler de o mutasyonu taşır.
• Sonuçta birey, bazıları mutasyonlu bazıları mutasyonsuz hücrelerin karışımı olur.
• Mutasyonun gelişimde ne kadar erken oluştuğu, hangi dokuların ve hücrelerin yüzde kaçının mutasyonu taşıyacağını belirler.

Mozaisizm üç şekilde olabilir: Germline (yalnız yumurta/sperm hücreleri), Somatic (yumurta/sperm dışı hücreler) veya her ikisinin kombinasyonu.

Germline (Germinal) Mozaisizm

• Germline mozaisizmi olan kişi, mutasyonun yol açtığı hastalıktan ETKİLENMEZ — çünkü mutasyon vücudun diğer (somatik) hücrelerinde yoktur.
• Bu yüzden bu bireyler bu germline mutasyonu taşıdıklarının farkında değildir.
• Germline dokusu dışındaki örneklerle (kan/doku) yapılan genetik test, mutasyon için negatif çıkar.
• Germinal mozaik bireyler mozaik durumlarını sonraki kuşaklara aktarabilir → bu yüzden önemlidir, çünkü döllere geçebilir.
• En bilinen örneklerden biri: osteogenesis imperfecta (OI).

Germline mozaisizmin gözlendiği durumlar: Achondroplasia, Osteogenesis imperfecta, Duchenne muscular dystrophy (DMD).

Somatik Mozaisizm (Somatic Mosaicism)

• Mutasyon, germ hücreleri ile soma hücrelerinin ayrılmasından SONRA oluşur; sadece bir veya birkaç soma hücresi ilk mutasyonu taşır.
• Birey, etkilenen hücre sayısı ve tipine bağlı olarak fenotipi ifade eder.
• Tipik olarak somatik mozaik bireyler daha hafif fenotip (milder phenotype) gösterir — çünkü hücrelerin yalnızca bir kısmı mutasyonu taşır ve mutasyon vücudun belirli bir bölgesiyle sınırlıdır.

Somatik Mozaisizm Örnekleri

• Down sendromu: Down sendromlu bireylerin yaklaşık %2-4'ü, kromozom 21'in üç kopyasını taşıyan hücreler için mozaiktir.
• Kanser (cancer): Kanser hücresi, hücre replikasyonunu/ölümünü kontrol eden genlerdeki somatik mutasyonlardan doğabilir → birey bu mutasyonlar için somatik mozaiktir.

Hem Somatik Hem Germline Mozaisizm

Mutasyon gelişimin çok erken döneminde oluşursa, hem somatik hem germline hücrelerde bulunabilir. Bu durumda birey hastalığın hafif bir formuna sahip olabilir ve aynı zamanda mutasyonu döllerine aktarma riski taşır.

6️⃣ Anticipation & Triplet Repeat Expansion

Anticipation (Antisipasyon / Öne Çekilme)

Çoğu triplet tekrar hastalığında, genişlemenin (expansion) büyüklüğü ile klinik arasında korelasyon vardır: daha büyük genişleme → daha şiddetli semptom ve daha erken başlangıç.

Hastalığın ardışık kuşaklarda giderek daha şiddetli hale gelmesi ve daha erken yaşta başlaması durumuna genetic anticipation denir — birçok triplet tekrar genişlemesi hastalığının tanımlayıcı özelliğidir.

• Otozomal dominant kalıtsal hastalıklar için geçerlidir.
• Hastalık önceki kuşaklardan daha şiddetlidir ve daha erken yaşta başlar (örn. 75 → 63 → 44 yaş gibi giderek erkene kayan başlangıç).

Triplet Repeat Expansion (Üçlü Tekrar Genişlemesi)

• 3 nükleotidlik bir tekrar içeren DNA segmentinin genişlemesidir (örn. CAG·CAG·CAG…CAG).
• Üçlü nükleotid tekrarlarının bir kuşaktan diğerine giderek artarak aktarılması durumudur.
• Buna dinamik mutasyon (dynamic mutation) da denir.

Triplet Repeat Özellikleri (Features)

• Farklı hastalıklarda tekrarlar, genin kodlayan bölgelerine göre farklı yerlerde bulunur: bazıları coding region'da, bazıları transkripsiyon biriminin 5' veya 3' ucunda, bazıları intronlarda.
• Sağlıklı bireylerde değişken sayıda tandem üçlü tekrar (variable number of tandem triplet repeats) bulunur.
• Belirli bir eşik (threshold) vardır; bunun ötesinde yüksek tekrar sayısı hastalığa yol açar. Bu eşik farklı hastalıklarda değişir.

Triplet Repeat Hastalıkları — Karşılaştırma Tablosu

Huntington Disease — Ek Detay

CAG trinükleotid tekrar genişlemesi, kromozom 4'teki HD geninin ekson 1'inde. Genişleme babadan geçişte artar. ≥40 tekrar = tam penetrans (affected).

Fragile X Syndrome — Ek Detay

X kromozomunda (Xq27) FMR1 genindeki artmış CGG tekrarlarıyla ilişkilidir; X-linked kalıtılır. Erkeklerde anormal yüz: uzun yüz (long face), büyük kulaklar, belirgin çene (prominent jaw) ve makroorşidizm (macroorchidism — anormal büyük testis). Etkilenmiş kadınlar erkeklere göre daha hafif bulgulara sahiptir.

Myotonic Dystrophy — Ek Detay

CTG tekrar genişlemesi. Kas güçsüzlüğü + miyotoni (myotonia — kasılma sonrası kasların yavaş gevşemesi); zamanla yavaşça ilerler. Göz, kalp, beyin gibi organları da etkileyebilir. Tekrar sayısı arttıkça başlangıç erkene kayar ve şiddet artar (anticipation'ın klasik örneği). Üç kuşaklık ailede: bebek >1000 tekrar (konjenital), anne ve büyükanne ~100 tekrar → değişken şiddet.

7️⃣ Mitochondrial Inheritance MATERNAL

Maternal mtDNA Kalıtımı

Döllenme sırasında zigot oluşumu için gereken sitoplazmik organeller, maternal gametten (yumurta) köken alır. Çünkü paternal mtDNA, oosit penetrasyonu sırasında proteolizi (proteolysis) tetikleyen küçük bir ubikuitin molekülü taşır → babadan gelen mitokondri yıkılır.

mtDNA mutasyonu olan bir kadın, döllerine değişken miktarda mutant mtDNA aktarabilir → sağlıklı bireyler veya fonksiyonel bozukluk taşıyıcıları oluşabilir.

Kalıtım Kuralları

• Hem erkekler hem kadınlar etkilenir.
• Etkilenmiş anne, hastalığı tüm oğul ve kızlarına %100 aktarır.
• Etkilenmiş baba, ne oğullarına ne de kızlarına risk oluşturmaz (mtDNA babadan geçmez).
• En çok etkilenen organlar, en yüksek enerji ihtiyacı olanlardır: beyin, kas, kalp, karaciğer (brain, muscle, heart, liver).
• Sık bulgular: gelişimsel gecikme, nöbet, kardiyak disfonksiyon, kas gücü/tonus azalması, işitme ve görme problemleri.

Heteroplasmy vs. Homoplasmy

• Heteroplasmy: Bir hücrede normal ve anormal mitokondriyal genomların KARIŞIMI bulunması. Mitokondriyal hastalıkların klinik tablosunun çok değişken olmasının nedeni budur.
• Homoplasmy: Mitokondriyal genomun TÜM kopyalarının aynı dizi varyantını taşıması.

Bu nedenle bir anne asemptomatik olabilirken, çocukları ağır etkilenmiş olabilir. DNA'da varyant taşıyan mitokondri yüzdesi hücreler ve dokular arasında farklılık gösterir; bu durum (varyant heterojenitesiyle birlikte) mitokondriyal hastalıklardaki fenotipik şiddet yelpazesini açıklar.

8️⃣ Multifactorial Inheritance MULTİFAKTÖRİYEL

Multifaktöriyel Hastalıklar (Multifactorial Diseases)

• Belirli bir kalıtım paterni YOKTUR.
• Risk tahmini aileden aileye değişir.
• Farklı popülasyonlar arasında farklılık gösterir.

Temel genetik özellik: genellikle bir veya daha fazla gen polimorfizm/varyasyon gösterir ve ortaya çıkan genotipik tablo bir birikimin (cumulation) varlığıdır → yani küçük etkili birçok genin + çevrenin toplam etkisi.

Genel Özellikler

• Tek gen hastalıklarında görülen Mendel kurallarını İZLEMEZLER, ancak ailesel yatkınlık (familial predisposition) gösterirler.
• Toplumda tek gen hastalıklarından daha sık görülürler.
• Farklı yaş gruplarında ortaya çıkarlar; semptom çeşitliliği ve prognoz farklılıkları gösterirler.
• Hastalığa neden olan gen(ler)in etkisindeki değişiklik + çevresel faktörlere (environmental factors) maruziyet farklılıkları sonucu oluşurlar.

Eşik Değeri (Threshold Value)

Toplumdaki multifaktöriyel özelliklerin ailesel olduğu bilinir, ancak hiçbir kalıtım paterniyle açıklanamazlar. Bu hastalıkların ortaya çıkışı belirli eşik değerlerine (threshold values) bağlıdır:

• Eşik değerine yaklaştıkça hastalanma olasılığı kademeli olarak artar.
• Eşik değerinden uzaklaştıkça hastalanma olasılığı azalır.

Analiz Teknikleri & Sınıflandırma

Multifaktöriyel kalıtım 3 farklı teknikle analiz edilir:

1. İkiz çalışmaları (Twin studies)
2. Soyağacı (Family tree)
3. Aile korelasyon çalışmaları (Family correlation studies)

Multifaktöriyel özellikler 3 sınıfta incelenir:

1. Kişinin patolojik olmayan fenotipik özelliklerini kontrol eden multifaktöriyel kalıtım (normal fenotipin varyasyonları olarak görülür).
2. Varyasyon eşiğinin üzerinde patolojik fenotip oluşturan, malformasyon grubuyla seyreden sık görülen multifaktöriyel hastalıklar.
3. Erişkin yaşam hastalıkları (diseases of adult life) grubu.

Örnekler

Normal Varyantlar (Tıbbi/sosyal/kozmetik sorun yaratmayan)

Popülasyonda sık görülen sıradışı morfolojik özellikler: epikantal fold (epicanthal fold), dermatoglifik değişiklikler, dış kulak şekli değişiklikleri, küçük kulaklar (microtia), pigmente lekeler, kısa palpebral fissürler.

Multifaktöriyel Hastalıklar (Konjenital Malformasyonlar)

• Nöral tüp defekti — NTD (Neural tube defect): Anencephaly, spina bifida
• Yarık dudak ve yarık damak (Cleft lip and cleft palate)
• Pilor stenozu (Pyloric stenosis)
• Konjenital kalp hastalıkları (Congenital heart diseases)

Nöral Tüp Defekti (NTD) — Detay

• Santral sinir sisteminin en sık görülen ciddi konjenital malformasyonlarından.
• Yaklaşık 1/500 – 1/1000 gebelikte görülür.
• ABD'de yılda ~4.000 fetüs etkilenir.
• Etkilenen bebeklerin yaklaşık 2/3'ü kızdır.

Erişkin Yaşam Hastalıkları (Diseases of Adult Life)

Koroner arter hastalığı (coronary artery disease), obezite (obesity), Diabetes Mellitus, Alzheimer, hipertansiyon (hypertension), psikiyatrik hastalıklar ve birçok kanser türü.