2nd & 3rd Week of Development

8. günde blastokist, endometrial stromaya kısmen gömülüdür. İki kilit farklılaşma olur:

Trofoblast iki tabakaya ayrılır

• Sitotrofoblast (cytotrophoblast) → iç tabaka; tek çekirdekli (mononükleer) hücreler. Mitoz BURADA görülür.
• Sinsityotrofoblast (syncytiotrophoblast) → dış tabaka; çok çekirdekli (multinükleer), hücre sınırları belirsiz. Mitoz YOKTUR.
• Sitotrofoblast hücreleri bölünüp sinsityotrofoblasta göç eder, orada kaynaşarak (füzyon) bireysel hücre membranlarını kaybeder.

Embriyoblast iki tabakaya ayrılır → Bilaminar disk

• Hipoblast (hypoblast) → blastokist boşluğuna komşu, küçük kübik hücre tabakası.
• Epiblast (epiblast) → amniyotik boşluğa komşu, yüksek prizmatik (kolumnar) hücre tabakası.
• İkisi birlikte yassı bir disk (bilaminar germ disc) oluşturur.
• Epiblast içinde küçük bir boşluk belirir → büyüyerek amniyotik boşluk (amniotic cavity) olur. Sitotrofoblasta komşu epiblast hücreleri amnioblast (amnioblasts) adını alır.

• Blastokist endometriuma daha derin gömülür; yüzey epitelindeki giriş defekti fibrin pıhtısıyla (fibrin coagulum) kapanır.
• Sinsityumda vakuoller belirir; bunlar birleşince büyük lakünalar (lacunae) oluşturur → bu döneme lakünar evre (lacunar stage) denir.
• Abembriyonik kutupta, hipoblasttan köken alan yassı hücreler ince bir zar oluşturur: eksoselomik (Heuser) membranı (exocoelomic / Heuser's membrane). Bu zar sitotrofoblastın iç yüzeyini döşer.
• Bu membran + hipoblast birlikte, eksoselomik boşluğu = primitif yolk kesesini (primitive yolk sac) döşer.

• 11–12. günde blastokist endometriuma tamamen gömülür; yüzey defekti neredeyse tümüyle kapanır.
• Sinsityum içindeki lakünalar birbiriyle bağlantılı bir ağ oluşturur.
• Sinsityotrofoblast stromaya daha derin girer ve maternal kapiller endotelini erode eder. Bu konjeste/dilate kapillerlere sinüzoid (sinusoids) denir.
• Lakünalar sinüzoidlerle devamlı hâle gelir → maternal kan laküna sistemine girer → uteroplasental dolaşım (uteroplacental circulation) başlar.
• Bu sırada sitotrofoblastın iç yüzeyi ile eksoselomik boşluğun dış yüzeyi arasında yeni bir hücre topluluğu belirir → yolk kesesi hücrelerinden köken alan ekstraembriyonik mezoderm (extraembryonic mesoderm).
• Ekstraembriyonik mezodermde büyük boşluklar gelişir, birleşince ekstraembriyonik boşluk = koryonik boşluk (chorionic cavity) oluşur.
• Ekstraembriyonik mezoderm ikiye ayrılır:
  • Ekstraembriyonik somatik mezoderm → sitotrofoblast ve amniyonu döşer.
  • Ekstraembriyonik splanknik mezoderm → yolk kesesini örter.

• 13. günde endometrium yüzey defekti genellikle iyileşmiştir.
• Trofoblast artık villöz yapılarla karakterizedir: sitotrofoblast hücreleri lokal çoğalıp sinsityotrofoblasta girerek, sinsityumla çevrili hücresel kolonlar oluşturur → bunlara primer villus (primary villi) denir.
• Hipoblast, eksoselomik membran boyunca göç eden ek hücreler üretir → eksoselomik boşluk içinde yeni bir boşluk oluşur: sekonder (definitif) yolk kesesi (secondary / definitive yolk sac). Bu, orijinal primitif yolk kesesinden daha küçüktür.
• Ekstraembriyonik sölom genişler → koryonik boşluk. Sitotrofoblastın içini döşeyen ekstraembriyonik mezoderm artık koryonik plak (chorionic plate) adını alır.
• Ekstraembriyonik mezodermin koryonik boşluğu kat ettiği tek yer = bağlayıcı sap (connecting stalk). Kan damarları geliştikçe bu sap göbek kordonuna (umbilical cord) dönüşür.

Normalde blastokist, uterus gövdesinin ön veya arka duvarına implante olur. Sapmalar:

• Placenta previa: Blastokist internal os'a (serviks iç ağzı) yakın implante olur → plasenta açıklığı köprüler → gebeliğin ikinci yarısında ve doğumda şiddetli, hayatı tehdit edici kanama.
• Ektopik (dış) gebelik (ectopic pregnancy): İmplantasyon uterus dışında olur.

Ektopik gebelik yerleşim oranları (sınavlık rakamlar)

Gastrülasyon (gastrulation), gelişimin 3. haftasında üç germ tabakasını (ektoderm, mezoderm, endoderm) kuran süreçtir. Epiblast yüzeyinde primitif çizgi (primitive streak) oluşumuyla başlar.

• 15–16 günlük embriyoda primitif çizgi, iki yanı hafif kabarık dar bir oluk olarak net görünür.
• Çizginin sefalik (baş) ucunda primitif düğüm (primitive node), onun ortasında küçük primitif çukur (primitive pit) bulunur.
• Epiblast hücreleri çizgiye doğru göç eder; oraya varınca şişe biçimini alıp epiblasttan ayrılır ve altına kayar → bu içe hareket invajinasyon (invagination)'dur.

Moleküler kontrol

• Hücre göçü ve özelleşmesini FGF8 (fibroblast growth factor 8) kontrol eder (çizgi hücrelerinin kendisi üretir).
• FGF8, hücreleri birbirine bağlayan E-cadherin'i baskılayarak (downregulation) hareketi sağlar.
• FGF8, Brachyury (T) ekspresyonunu düzenleyerek mezoderme özelleşmeyi yönetir. (Brachyury = T-box transkripsiyon faktörü; mezoderm oluşumu/farklılaşması için gerekli genleri açar.)

Üç tabakanın doğuşu (HEPSİ epiblasttan)

• İnvajine olan ilk hücreler hipoblastı iter → embriyonik endoderm.
• Epiblast ile yeni endoderm arasına yerleşenler → mezoderm.
• Epiblastta kalan hücreler → ektoderm.

Prekordal Plak & Orofaringeal Membran

• Sefalik yönde göçen hücreler prekordal plağın (prechordal plate) iki yanından geçer.
• Prekordal plak, notokord ucu ile orofaringeal membran arasında, düğümden orta hatta ilk geçen hücrelerden oluşur → ileride ön beyin (forebrain) indüksiyonu için önemlidir.
• Orofaringeal membran (oropharyngeal membrane): diskin kranial ucunda, sıkıca yapışık ektoderm + endoderm hücrelerinden oluşur (arada mezoderm yok) → gelecekteki ağız boşluğu açıklığı.

Notokordun Oluşumu

• Primitif çukurda invajine olan prenotokordal hücreler ileri ilerleyip prekordal plağa ulaşır.
• Bu hücreler hipoblasta interkale (araya girer) olur → kısa süre için orta hat iki tabakalı: notokordal plak (notochordal plate).
• Notokordal plak hücreleri çoğalıp endodermden ayrılır → katı bir hücre kordonu = definitif notokord (definitive notochord) → aksiyel iskeletin (axial skeleton) temeli.
• Notokord kranialden kaudale uzar (önce kranial uç oluşur).
• Primitif çukurun epiblastta yaptığı çöküntüde, nörenterik kanal (neurenteric canal) geçici olarak amniyotik ve yolk kesesi boşluklarını birleştirir.

Kloakal Membran & Allantois

• Kloakal membran (cloacal membrane): diskin kaudal ucunda; orofaringeal membrana benzer (ektoderm + endoderm, arada mezoderm yok).
• Kloakal membran belirince, yolk kesesinin arka duvarı bağlayıcı sapa uzanan küçük bir divertikül oluşturur: allantoenterik divertikül = allantois; yaklaşık 16. günde belirir.
• İnsanda allantois rudimenter kalır ama mesane gelişim anomalilerinde rol oynayabilir.

3. haftada villuslar olgunlaşır. Üç villus tipi sınavın klasik sorusudur:

• 3. hafta sonunda tersiyer villuslardaki kapillerler, koryonik plak ve bağlayıcı saptaki damarlarla bağlanır → intraembriyonik dolaşım sistemiyle birleşir.
• Böylece 4. haftada kalp atmaya başladığında, villöz sistem embriyoyu besin ve oksijenle beslemeye hazırdır.
• Sitotrofoblast hücreleri sinsityumu delip maternal endometriuma ulaşır, komşu villus saplarıyla birleşip ince bir dış sitotrofoblast kabuğu (cytotrophoblast shell) oluşturur → koryonik keseyi endometriuma sıkıca bağlar.
• Stem (anchoring / tutturucu) villus: Koryonik plaktan desidua bazalise uzananlar.
• Serbest (terminal) villus: Stem villusların yanlarından dallananlar → besin/madde değişimi BURADA olur.