Hücre, organizmada işlev gören temel yapıdır ve üç temel bölümden oluşur: hücre membranı (cell membrane), sitoplazma (cytoplasm) ve çekirdek (nucleus). Membran modeli tarihsel olarak şu aşamalardan geçmiştir:

Membran tüm prokaryot ve ökaryot hücrelerin sitoplazmasını sarar; elektron mikroskobunda üç tabakalı görünür. Yapısı hücreden hücreye benzer ama fonksiyona göre lipid/protein içeriği değişir. Bu çift tabakayı korumak için membran yaklaşık %30 su içerir.

Tüm biyolojik membranların ortak özellikleri

• İnce lipid çift tabaka + içine gömülü protein molekülleri + dışta karbonhidratlar (outside the cell).
• Membranlar dinamik (dynamic) yapılardır.
• Moleküllerin çoğu hareketlidir (mobile).
• Membranlar asimetriktir (asymmetric).

Kantitatif değerler (ezberlik)

• Hücreye madde giriş-çıkışını kontrol eder (selective permeability — homeostasis).
• Hücre içi ve dışı ortamların farklı bileşimini korur.
• Metabolik süreçlerin düzenlenmesinde rol oynar.
• Hücresel metabolizmada uyarı ve yanıtları düzenler.
• Diğer hücrelerle entegrasyonu organize eder.
• Endositoz ve ekzositoz dâhil tüm salgı/emilim işlevlerinde yer alır.
• Hücre içi pH'ı düzenler.
• Biyoelektrik potansiyellerin üretimi ve iletimini sağlar.
• İmmünokimyasal süreçlerde yer alır.

Membranın temel bileşeni lipidlerdir. Lipidin başı hidrofilik, kuyrukları hidrofobiktir. Sulu ortamda lipidler termodinamik yasalar gereği kendiliğinden misel/çift tabaka (micelle/bilayer) oluşturur — hidrofilik başlar suya, hidrofobik kuyruklar sudan uzağa döner. Bu düzen en düşük serbest enerji (minimum free energy) durumudur; oluşan yapı esnek, akışkan ve kısmen geçirgendir.

Membran lipid içeriği (≈ oranlar)

Başta fosfat, karbonhidrat ve hidroksil grupları; kuyrukta doymuş ve doymamış yağ asitleri bulunur. Lipid çift tabaka iyonlara ve glukoz, amino asit, protein, nükleik asit gibi polar moleküllere geçirgen değildir.

Lipid hareketleri (5 tip)

• Lateral diffusion (yana kayma — çok hızlı)
• Rotation (dönme)
• Swing (sallanma)
• Flexion (bükülme)
• Transverse diffusion (flip-flop — çapraz, nadir/yavaş)

Kolesterol & akışkanlık

Lipidler arasında kovalent bağ yoktur, bu yüzden membran statik değil akışkandır (fluid). Kolesterol akışkanlığı düzenler: kolesterol içeriği arttıkça akışkanlık ve geçirgenlik azalır (yağ asitlerinin lateral hareketi kısıtlanır). İlişki ters orantılıdır.

Lipidler membranın matriksini oluştururken, proteinler spesifik hücre fonksiyonlarını yürütür: iyon/madde transportu, enzimatik işlev, hormon/nörotransmitter reseptörü, antijen işlevi. Membrandaki en önemli protein formu glikoproteinlerdir ve membrana kovalent bağ ile bağlanırlar.

Fiziksel forma göre

• α-helix proteinler: iyi organize amino asit zinciri.
• Globular proteinler: hidrofobik bölgeye gömülü; besin ve atık transportunu katalize eder (endositoz).

Konuma göre — KRİTİK ayrım

Membran proteinlerinin 6 fonksiyonu

a) Transport · b) Enzymatic activity · c) Signal transduction · d) Cell-cell recognition · e) Intercellular joining · f) Attachment to extracellular matrix.

Karbonhidratlar daima hücrenin dış yüzeyinde bulunur ve bağlandıkları yapıya göre adlandırılır: proteinle → glycoprotein, lipidle → glycolipid. Membran lipidlerinin %10'u glikolipiddir. Glikolipidler antijenik işlev görür; bir hücreyi tanıyarak reddedebilir.

Glikokaliks (Glycocalyx = Cell Mantle)

Membran yüzeyindeki karbonhidrat tabakasıdır. Fonksiyonları:

• Tissue integration (doku entegrasyonu) sağlar.
• Hücreyi mekanik yaralanmalara karşı korur.
• Virüs, bakteri, hormon vb. için reseptör görevi görür.

Maddelerin geçiş kolaylığı sıralaması

1. Çok kolay: Su
2. Kolay: Gazlar (O₂, N₂, CO₂); yağda çözünenler (alkol, eter, kloroform)
3. Zor: Glukoz, amino asit, gliserol, yağ asidi
4. Çok zor: İnorganik tuzlar, asidik/alkali maddeler, disakkaritler (sakkaroz, maltoz, laktoz)
5. Asla geçemez: Proteinler, polisakkaritler, fosfolipidler

Hermann von Helmholtz (1879) biyolojik membranı bir elektriksel kapasitöre (electrical capacitor) benzetti. Kapasitör, elektrik yükünü kısa süre depolayan, iki iletken plaka arasında yalıtkan bir ortam bulunan devre elemanıdır. Membranda lipid çift tabaka yalıtkan, hücre içi ve dışı sıvılar ise iletken plakalar gibi davranır.

Lipid çift tabaka, hücre içi ve dışı arasındaki yükü (Q) ayırır; bu yük ayrımı membran boyunca bir elektriksel potansiyel farkı = membran potansiyeli (membrane potential) yaratır. Membran kapasitansı, zıt işaretli yükleri ayırma yeteneğini belirler. Bir iyonun hareket yönünü elektrokimyasal sürükleyici kuvvet (electrochemical driving force) belirler.

Plazma membranı suda çözünen maddelerin serbest hareketine karşı etkili bir bariyerdir; çoğu önemli madde geçmek için protein aracılı yol gerektirir. Bir bariyer iki ortamı ayırıyorsa, madde taşınması için aralarında bir potansiyel enerji farkı bulunmalıdır.

Olası potansiyel enerji farkları

• Chemical potential energy = derişim gradyanı (concentration gradient)
• Hydrostatic pressure difference
• Electrical potential energy
• Thermal energy

Transport sınıflaması

Pasif transport en basit yöntemdir; derişim gradyanına, molekül boyutuna ve yüke bağlıdır. Yüklü madde hem derişim gradyanına hem de membran potansiyeli nedeniyle elektrokimyasal gradyana göre hareket eder.

Difüzyon, partiküllerin yüksek derişimden düşük derişime net pasif hareketidir; gradyan aşağı gerçekleşir. Klasik örnekler: ısı difüzyonu, moleküler difüzyon, Brownian motion (1827, Robert Brown — partiküllerin çarpışma kaynaklı rastgele hareketi, sıcaklığa bağlı). Matematiksel tanım: Fourier (1822), Adolf Fick (1855), Einstein (1905).

Fick Yasaları

Fick'in 1. yasası: Difüzyona bağlı molar akı (flux, J) derişim gradyanıyla orantılıdır:

J = −D · (dc/dx)

• dc/dx: birim uzunluk başına derişim gradyanı
• Negatif işaret: partiküller yüksekten düşüğe gider
• D: difüzyon katsayısı

Difüzyon hızını etkileyen faktörler

Difüzyon hızı ∝ (Gradyan × Yüzey alanı × Sıcaklık) ⁄ (Molekül boyutu × Mesafe)

Bioenerjetik: Difüzyonda entropi (S) artar, sistemin serbest enerjisi (G) azalır; süreç kendiliğinden (spontaneous) gerçekleşir.

Facilitated diffusion, spesifik moleküllerin spesifik bir taşıyıcı protein (carrier protein) aracılığıyla yüksekten düşük derişime geçişidir. Seçim boyut, şekil ve yüke göre yapılır.

Üç ayırt edici özellik

• Spesifiktir (Specific): bir taşıyıcı yalnızca belirli molekül/iyonları taşır.
• Pasiftir (Passive): net hareket yönünü iç/dış derişimler belirler; ATP gerektirmez.
• Doygunluk noktası vardır (Saturation Point): tüm taşıyıcılar dolunca hız platoya ulaşır.

İki tip taşıma proteini vardır: channel proteins (kanal) ve carrier proteins (taşıyıcı). Taşıma yönüne göre:

Bioenerjetik: Taşıyıcı protein, transmembran difüzyon için gereken ΔG'yi azaltır; entropi yine artar.

Osmoz, difüzyonun özel bir hâlidir: suyun yüksek çözünen derişimli ortama doğru hareketidir. Osmozda yalnızca su geçer; su aquaporinler üzerinden hareket eder ve enerji gerektirmez (pasif).

Ozmotik basınç: Yarı geçirgen membran boyunca çözücü akışını durdurmak için gereken basınç farkıdır; çözeltideki çözünen partikül molar derişimiyle orantılıdır. Osmol = ozmotik basınca katkıda bulunan çözünen mol sayısı (1 gram-molekül glukoz = 180 g = 1 osmol).

Tonisite

Osmoregülasyon örnekleri & Diyaliz

Bitki köklerinin su emilimi; nefronun proksimal/distal tübüllerinde su geri emilimi; doku sıvısının venül uçlarından geri emilimi. Diyaliz: yarı geçirgen membranla farklı (makro)moleküllerin ayrılması — por boyutu hangi molekülün geçeceğini belirler. Hemodiyaliz, ciddi böbrek hastalıklarında kandan çözünür toksik kimyasalları uzaklaştırır.

Active transport, bir molekül/iyonu membran boyunca taşımak için her zaman enerji kullanır. Yüklü, büyük veya yüksek polariteli moleküllerde geçerlidir. Elektrokimyasal gradyana karşı taşır, termodinamik olarak elverişsizdir, ATP hidrolizi gerçekleşir.

Birden fazla molekül taşırsa cotransport denir: aynı yön → symporter, zıt yön → antiporter.

İki tip aktif transport

Pompa tipleri

Na⁺/K⁺ pompası · H⁺ pompası · H⁺/K⁺ pompası · Ca⁺⁺ pompası.

Na⁺/K⁺ Pompası — KRİTİK

Pompa, Na⁺'yi hücre dışında, K⁺'yi hücre içinde yoğunlaştıran bir gradyan kurar ve korur. Stökiyometri: 3 Na⁺ dışarı / 2 K⁺ içeri / 1 ATP. İki iyon zıt yönde taşındığı için antiporter'dır; gradyana karşı çalışır.

Bioenerjetik: Aktif transportta entropi azalır (S↓, çözünen daha düzenli hâle gelir), sistemin serbest enerjisi artar (G↑). Sistem serbest enerji kazanır.

Her ikisi de enerji (ATP) gerektirir. Endositoz adımları: (1) makromolekül membrandaki özel noktalara bağlanır, (2) lipid/protein kompozisyonu değişir, (3) yeni oluşan membranın yüzey gerilimi değişir ve membran içe çöker, (4) ayrılan vezikül lizozomlar tarafından sindirilir.

Ekzositoz daha çok nöronlar ve gastrointestinal sistemde çalışılır: salgı maddeleri endoplazmik retikulumda üretilip küçük veziküllerde depolanır; hücre elektriksel/kimyasal uyarıldığında vezikül membrana yapışır ve içeriğini boşaltır.

İnsan vücudundaki toplam sıvı, vücut ağırlığının yaklaşık %60–70'idir. Vücut sıvılarında organik (karbonhidrat, protein, lipid, üre, ürik asit, kreatinin) ve inorganik (anyon/katyon) maddeler çözünmüş hâlde bulunur.

70 kg'lık bir kişide sıvı dağılımı

Vücut sıvılarındaki hidrojen iyonu (H⁺) derişimi diğer iyonlara göre çok düşüktür (0.0016 mmol civarı), ama organizmanın yaşamını ciddi etkilediği için dengede tutulması şarttır. Sınırların aşılması; enzim aktiviteleri, elektrolit dengesi ve özellikle solunum, kardiyopulmoner ve santral sinir sistemi (CNS) üzerinde önemli bozulmalara yol açar.

Enzimler biyokimyasal reaksiyonları yalnızca optimal asitlik/alkalilik aralığında katalizler. Enzime bağlı H⁺ iyonlarındaki küçük değişiklikler bile enzimdeki elektrik yük dağılımını değiştirir; böylece reaksiyon hızlanır veya yavaşlar. L. J. Henderson (1913), H⁺ derişiminin reaksiyonlar üzerinde sıcaklık ve derişim gibi birçok faktörden daha etkili olduğunu göstermiştir.

Bir su molekülü protonunu kaybedebilir ve hidronyum iyonu (H₃O⁺) oluşur; su, hidronyum ve hidroksil iyonlarına ayrışabilir.

Brønsted–Lowry tanımı (1923)

• Asit: H⁺ iyonu verebilen (proton donörü) bileşik.
• Baz: H⁺ iyonu alabilen (proton akseptörü) bileşik.

Örnekler: H₂CO₃ ⇌ H⁺ + HCO₃⁻  ·  H₃PO₄ ⇌ H⁺ + H₂PO₄⁻

Amfoterik maddeler (Amphoteric)

Hem proton verebilen hem de alabilen maddelerdir (örn. su).

Konjuge asit-baz çiftleri (Conjugated acid–base pairs)

Bir proton donörü ile bir proton akseptörü birlikte bir konjuge asit-baz çifti oluşturur.

Sulu çözeltilerde H⁺ ve OH⁻ derişimleri eşit olduğunda çözelti nötr kabul edilir; nötr pH'ta her ikisi de 10⁻⁷ M'dir → pH = 7. pH, hücre içindeki elektrik alanı da ifade eder.

pH kavramını ilk olarak Danimarkalı kimyager Søren Peder Lauritz Sørensen tanımladı. "p" = power (güç/kuvvet), "H" = hydrogen → "Power of Hydrogen".

pH = − log [H⁺]

• Asitler sulu çözeltide H⁺ açığa çıkarır; bazlar OH⁻ açığa çıkarır.
• pH ölçeği 0–14 arasıdır; bir asit ile bazının toplam pH değeri 14'tür.

[H⁺] → pH dönüşümü

[H⁺] = 3.9 × 10⁻⁸ mol/L ise:
pH = − log(3.9 × 10⁻⁸) = −(log 3.9 + log 10⁻⁸) = −0.59 + 8 = 7.41

pH → [H⁺] dönüşümü

pH = 6.5 ise:
[H⁺] = antilog(−6.5) = antilog(0.5 − 7) = 3 × 10⁻⁷ mol/L

Yaşam sınırları (arteriyel kan)

• Sağlıklı kişide H⁺: 36–44 nmol/L → pH 7.36–7.44, ortalama 7.40 ([H⁺]=40 nmol/L).
• pH 7.0 → [H⁺] 100 nmol/L · pH 7.8 → [H⁺] 16 nmol/L.

Sıcaklıkla pH değişimi — Rosenthal Formülü

pH heparinize arteriyel kanda ölçülmelidir. Farklı sıcaklıkta ölçülen pH vücut sıcaklığına dönüştürülür:

pHₜ = pH(37°C) + (37 − t) × 0.0147

Örn. doku sıcaklığı 30°C'ye düşmüş hasta, pH(37°C)=7.00 ise: pHₜ = 7.00 + (37−30)×0.0147 = 7.103.

Asit/baz iyonizasyon derecesine göre güçlü veya zayıf olur:

• Güçlü asit: suda yüksek oranda iyonize olur → yüksek Ka, düşük pKa. (HCl, HNO₃, H₂SO₄, HClO₄)
• Zayıf asit: suda az iyonize olur → düşük Ka, yüksek pKa. (H₃PO₄, H₂CO₃, CH₃COOH/asetik asit)

Elektronegatiflik, atom boyutu ve asitlik

• Aynı grupta atom büyüdükçe H–X bağı zayıflar, konjuge baz negatif yükü daha kolay taşır → asit güçlenir.
• HF zayıf asittir: H–F bağı çok sıkı ve yüksek polariteli olduğundan zor hidrolizlenir.
• HCl güçlü asittir: H–Cl bağı daha gevşek; suda hidrolizlenip daha çok H⁺ verir.
• İyot, flordan çok daha büyük olduğu için yük bu büyük atom üzerinde daha kararlıdır.

Bir pH metrede, pH'ı bilinen standart çözeltiyle dolu cam balon cam elektrot (glass electrode) oluşturur. Cam elektrot ve bir referans elektrot (genellikle kalomel — calomel electrode) pH'ı bilinmeyen sıvıya daldırılır. Kalomel elektrot, bilinmeyen sıvıya tuz köprüsü (salt bridge — doygun KCl) ile elektriksel bağlanır.

İki elektrot arasındaki potansiyel farkına göre pH doğrudan okunur. H⁺'ye duyarlı membranla ayrılan iki taraf arasındaki potansiyel farkı Nernst denklemi ile verilir:

E = (RT / n·F) · ln ( [H⁺]standart / [H⁺]bilinmeyen )

Organizmada günde metabolik ürün olarak 10–20 mol H₂CO₃ ve toplam 80–120 mmol sülfürik/laktik asit oluşur; ayrıca besinlerle 50–60 mEq/L'den fazla H⁺ eklenir. Baz alımı düşüktür. pH'ın dar sınırlarda tutulması = asit-baz dengesi.

Bu asitler önce oluştukları doku hücrelerinde, sonra atılım organlarına taşınırken ekstrasellüler sıvıda [H⁺]/pH'ı değiştirir; dengeyi tampon sistemleri korur.

Tampon (buffer): bir zayıf asit ile onun konjuge bazını eşit miktarda içeren, küçük pH değişimlerini tolere eden sulu çözeltidir. Tamponlama kapasitesi iki tersinir reaksiyondan kaynaklanır.

Henderson–Hasselbalch denklemi

HA (zayıf asit) ve A⁻ (konjuge baz) çiftinin dengede pH'ı:

pH = pKa + log ( [A⁻] / [HA] )

Düzenleme hızları

Dört fizyolojik tampon

Hemoglobin–O₂ Disosiasyon Eğrisi

Hb; H⁺, O₂ ve CO₂ bağlar ve klorür kayması (chloride shift)'nda rol oynar. Eğriyi etkileyen faktörler:

• Sıcaklık ↑ → Hb'nin O₂ affinitesi ↓ → dokulara daha çok O₂ verilir.
• 2,3-DPG ↑ → Hb'den O₂ ayrılması ↑ (hipoksi, anemi, yüksek irtifada etkili). Kan bankasında bekleyen kanda laktik asit birikir, glikoliz durur, DPG azalır.

Asit-baz dengesi başlıca iki organ tarafından korunur: akciğerler (lungs) ve böbrekler (kidneys). Akciğer hızlı (CO₂ atımı ile dakikalar içinde), böbrek yavaş ama güçlü (H⁺ atımı ve HCO₃⁻ geri emilimi ile saatler-günler içinde) düzenleme yapar.

Kanın normal pH aralığı: 7.36–7.44.

• Acidosis: Kanda H⁺ derişiminin artması ve pH'ın düşmesi.
• Alkalosis: Kanda H⁺ derişiminin azalması ve pH'ın yükselmesi.

Vücudun dört ana fizyolojik tamponu:

Dört temel bozukluk vardır; her biri kompanse (compensated) veya dekompanse (decompensated) olabilir. Genel mantık: metabolik bozuklukları akciğer (solunum) kompanse eder; respiratuar bozuklukları böbrek kompanse eder.

Boyle yasası ve solunum: Sabit miktar gazın basıncı hacimle ters orantılıdır.

• İnspirasyon (nefes alma): Akciğer hacmi artar → basınç düşer → hava içeri dolar.
• Ekspirasyon (nefes verme): Akciğer hacmi azalır → basınç artar → hava dışarı çıkar.

Parsiyel basınç: Bir karışımdaki tek bir gazın basıncı. Deniz seviyesinde atmosfer basıncı 760 mmHg.

Vücuttaki parsiyel basınçlar (normal, istirahat)

Alveol kapillerine giren kanda PO₂ ~40 mmHg (sistemik dolaşımdan dönerken O₂'sini bırakmıştır), PCO₂ ~45–46 mmHg (CO₂ toplamıştır). Difüzyonla alveolde tekrar oksijenlenir.

Solunum sisteminde gazların serbest hareketi difüzyondur; difüzyon için gereken enerji moleküllerin kinetik enerjisinden sağlanır. Vücut sıvılarında gaz difüzyonu yüksekten düşük derişime olur ve net difüzyonu belirleyen faktör iki ortam arasındaki parsiyel basınç farkıdır.

Her iki akciğerde ~300 milyon alveol vardır; duvarları çok incedir ve sağlam bir kapiller ağ ile sarılıdır. Alveol ile kapiller arasında gaz değişimi difüzyonla olur.

Solunum (alveolokapiller) membranının 6 katmanı

1. Alveolü saran sıvı (surfactant)
2. Alveolar epitel (alveolar epithelium)
3. Epitelyal bazal membran
4. İnterstisyel boşluk (interstitial space)
5. Kapiller bazal membran
6. Endotel hücre membranı

Gaz difüzyon hızını etkileyen faktörler (Fick)

• Membran kalınlığı (ters)
• Membran yüzey alanı (doğru)
• Gazın difüzyon sabiti
• İki taraf arasındaki parsiyel basınç farkı (doğru)

İlk üç-fonksiyonlu kan gazı cihazı (pH, pCO₂, pO₂ elektrotları) Severinghaus & Bradley (1959) tarafından yapıldı. Kan gazı analizi şunları değerlendirir:

• Akciğerlerin kana O₂ verme etkinliği
• CO₂'yi uzaklaştırma verimliliği
• Akciğer-böbrek etkileşiminin pH'ı (asit-baz dengesini) ne kadar koruduğu

Kullanılan kan tipleri: arteriyel, venöz, karışık venöz, kapiller, fetal kord kanı (umbilikal arter/ven).

Örnek alma prosedürü (kritik noktalar)

• Örnekteki hava kabarcığı varsa uzaklaştırılır; iğne plastik parçaya batırılıp hava ile teması kesilir.
• 5 dakika içinde ölçülemiyorsa örnek 0°C buzda taşınır → lökosit metabolizması yavaşlar, PaO₂ düşüşü ve PaCO₂ artışı yavaşlar.
• Ölçüm mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.

Elektrotlar

PO₂, PCO₂ ve pH'ı ölçmek için kullanılan elektrokimyasal yapılara elektrot denir. İki tür: reference (karşılaştırma) electrodes ve measuring (indicator) electrodes. Reference elektrot, birbiriyle temas eden iki iletkenden oluşur; ara yüzeyde elektrot potansiyeli bulunur.

Kan gazı analizi şu hastalarda gereklidir: kusma, uyuklama, nefes darlığı; akciğer/böbrek/metabolik hastalıkların akut belirtileri; solunumu etkileyen baş-boyun yaralanmaları. Ortamlar: acil servis, yoğun bakım, diyaliz/transplantasyon merkezleri.