Endocrine Function of Pancreas. Assist. Prof. Tuğçe Demirel-Yalçıner, Faculty of Medicine, Dept. of Medical Biochemistry.

• Ekzokrin pankreası ve pankreatik enzimleri tanımlamak.
• Endokrin pankreası ve pankreatik hormonları tanımlamak.
• İnsülin/glukagonun metabolizma üzerindeki etkisini tartışmak.

• Heterokrin bez (hem ekzokrin hem endokrin); midenin arkasında yerleşir.
• Acinar cells (asiner hücreler) sindirim için enzimden zengin bir sıvı üretir (ekzokrin ürün).
• Pankreatik adacıklar (islets of Langerhans), yakıt depolanması ve kullanımını düzenleyen hormonlar üretir (endokrin ürün).

Pankreas, yediğimiz besini hücreler için yakıta çeviren karın organıdır. İki ana işlevi vardır:

1. Ekzokrin işlev — sindirime yardım eder.
2. Endokrin işlev — kan şekerini (blood sugar) düzenler.

Pankreas, sindirim için önemli enzimler üreten ekzokrin bezler içerir:

• Trypsin ve chymotrypsin → proteinleri sindirir.
• Amylase → karbonhidratları sindirir.
• Lipase → yağları parçalar.

Pankreasın anatomik görünümü ve asiner hücreler ile Langerhans adacıklarının histolojik yerleşimini gösteren görsel.

Endokrin sistemin ana işlevi hormonları doğrudan kan dolaşımına salmaktır. İki ana pankreatik hormon:

• Insulin → kan şekerini düşürür.
• Glucagon → kan şekerini yükseltir.

~1 milyon adacık; pankreatik kütlenin %1–2'si. Endokrin işlev bu adacıklarca yürütülür.

• Langerhans adacıklarındaki β-hücrelerinden salgılanan bir peptit hormondur.
• Ana işlevi serum glukozunu düşürmek ve anabolizmayı (anabolism) teşvik etmektir.
• Normal gelişim için gerekli, esansiyel bir büyüme faktörüdür (growth factor).

İnsülin şu özelliklere sahip ilk proteindir:

• Hormonal etkisi gösterilen ilk protein.
• Saf kristal formda elde edilen ilk protein (Abel, 1926).
• Tam olarak dizilenen (sequenced) ilk protein (Sanger ve ark., 1955).
• Kimyasal olarak sentezlenen ilk protein (1964).
• Büyük öncül molekül olarak sentezlendiği gösterilen ilk protein (Steiner ve ark., 1967).
• DNA rekombinant teknolojisiyle ticari amaçla üretilen ilk protein (1979).

• İnsan insülini: 51 amino asit; MW 5.7 kDa.
• İki polipeptit zinciri: A zinciri (21 aa) ve B zinciri (30 aa).
• İki zincir, iki zincirler arası (interchain) disülfid köprüsü ile bağlanır: A7–B7 ve A20–B19.
• Üçüncü bir zincir içi (intrachain) disülfid köprüsü A zincirinin 6 ve 11. residülerini bağlar.

Yer: adacıkların β-hücreleri. İnsülin, kaba ER'nin (rough ER) ribozomlarında büyük bir öncül peptit olarak sentezlenir ve salgılanmadan önce olgun hormona dönüştürülür.

1. Preproinsulin sentezi.
2. Preproinsulin → Proinsulin dönüşümü.
3. Proinsulin → Insulin dönüşümü.

İnsülin, yüksek molekül ağırlıklı öncül preproinsulin (110 aa) olarak sentezlenir; ara öncül proinsulin (86 aa) üzerinden olgun insulin (51 aa) molekülüne işlenir.

Tüm peptit hormonlar için geçerli genel basamaklar (animasyonlu diyagram, adım adım):

1. (1) Ribozomlardaki mRNA, amino asitleri preprohormone denen bir peptit zincirine bağlar. Zincir, bir sinyal dizisi (signal sequence) ile ER lümenine yönlendirilir.
2. (2) ER'deki enzimler sinyal dizisini keser → inaktif prohormone oluşur.
3. (3) Prohormon, ER'den Golgi kompleksine geçer.
4. (4) Golgi'den enzim + prohormon içeren sekretuar veziküller tomurcuklanır; enzimler prohormonu bir/birden çok aktif peptit + ek peptit fragmanlarına böler.
5. (5) Sekretuar vezikül içeriğini ekzositozla ekstrasellüler boşluğa salar.
6. (6) Hormon dolaşıma girip hedefine taşınır.

Diyagram, peptit hormon yolunun insülin için uygulanışını gösterir. Proinsülin kesilince insülin ve C-peptide birlikte (1:1 oranında) salınır.

• C-peptide'in glukoz düşürücü etkisi yok denecek kadar azdır.
• Endojen insülin salgısının önemli bir belirtecidir.
• Dışarıdan enjekte edilen (eksojen) insülin genellikle C-peptide içermez.
• Düşük C-peptide → Tip 1 diyabeti düşündürür.
• Normal/yüksek C-peptide → Tip 2 diyabette sık görülür.
• β-hücre işlevini değerlendirmede ve insulinoma tanısında yararlıdır.
• Yüksek insülin + düşük C-peptide → eksojen insülin kullanımı (örn. gizli insülin enjeksiyonu).
• Yüksek insülin + yüksek C-peptide → endojen hiperinsülinizm (örn. insulinoma).

Düşük kan glukozunda (beta cell at rest): (1) glukoz ↓ → (2) metabolizma yavaşlar → (3) ATP ↓ → (4) KATP kanalı AÇIK, K⁺ hücreden sızar → (5) dinlenme membran potansiyeli → (6) voltaj kapılı Ca²⁺ kanalı KAPALI → (7) insülin sekresyonu yok.

Yüksek kan glukozunda: (1) glukoz ↑ → GLUT ile girer → (2) glikoliz + sitrik asit döngüsü ↑ → (3) ATP ↑ → (4) KATP kanalı KAPANIR → (5) daha az K⁺ çıkar → (6) hücre depolarize olur → (7) voltaj kapılı Ca²⁺ kanalı AÇILIR → (8) Ca²⁺ girişi ekzositozu tetikler ve insülin salgılanır.

• β-hücrelerinde kalsiyum konsantrasyonu artışı aracılık eder.
• β-hücreye alınan glukoz fosforillenir ve metabolize edilir → ATP üretimi.
• ATP-duyarlı K⁺ kanalları (KATP) kapanır → depolarizasyon.
• Voltaj kapılı Ca²⁺ kanalları açılır → hücreye Ca²⁺ girişi.
• Ca²⁺, insülin içeren veziküllerin β-hücreden ekzositozuna neden olur.

İnsülin reseptörünün α₂β₂ yapısı ve tirozin kinaz aktivasyonunu gösteren şema (detay Slide 27–28).

• Plazma glukozu < 50 mg/dL iken insülin üretilmez.
• Yarı-maksimal insülin yanıtı 150 mg/dL'de oluşur.
• Maksimum insülin yanıtı 300 mg/dL'de oluşur.

• İnsülin, hedef hücre yüzeyindeki insülin reseptörü (IR) aracılığıyla etki eder.
• Tirozin-kinaz aktivitesine sahip bir hücre yüzeyi reseptörüdür → substrat proteinlerini tirozin residülerinde fosforiller.
• Heterotetramerik glikoprotein: 2 hücre dışı α + 2 transmembran β alt birim, disülfid bağlarıyla bağlı → α₂β₂. MW 300 kDa.
• α alt birimleri → insülin bağlanma bölgesi. β alt birimleri → tirozin kinaz aktivitesi, hücre içi sinyalleşme.
• Çoğu memeli dokusunda eksprese; en yüksek yoğunluk yağ (adipose) ve karaciğerde (>300.000 reseptör/hücre).

• İnsülin hem metabolik enzimleri hem gen ekspresyonunu düzenler.
• Hücreye girmez; sinyali yüzey reseptöründen sitozole ve çekirdeğe taşır.
• Sonuçta gen ekspresyonu, metabolizma ve büyümede değişiklikler olur.

İnsülin sinyalleşmesi en önemli sinyal ağlarından biridir; şu temel işlevleri düzenler:

• Glukoz ve lipid metabolizması
• Protein sentezi
• Hücre proliferasyonu, farklılaşması ve apoptoz

İnsülin tarafından aktive edilen iki ana sinyal yolağı vardır: MAPK yolağı (büyüme) ve PI3K-AKT yolağı (metabolizma).

Ras/MAPK yolağı; hücre farklılaşması, bölünmesi, proliferasyonu, inflamasyon, stres yanıtı, metabolizma ve apoptozu düzenler. Sinyali plazma membranından sitoplazma yoluyla çekirdeğe taşır. İnsülinin uzun vadeli etkilerine (büyüme ve mitojenez) aracılık eder.

Oyuncular: Grb2 (adaptör), Sos (GEF), Ras (GTPaz anahtar protein), Raf (MAPKKK), MEK (MAPKK), ERK (MAPK).

• Grb2 adaptör proteini, IRS'nin fosfotirozin (PT) residülerine SH2 domain'leri ile bağlanır.
• Grb2, IRS ile Sos'u bir araya getirir.
• Grb2, SH3 domain'i ile Sos'un prolin-zengin bölgesine bağlanır.

1. Ligand (insülin) ile IR dimerizasyonu ve sitozolik domain otofosforilasyonu.
2. Aktif IR tarafından IRS fosforilasyonu.
3. Grb2'nin SH2 ile IRS'ye işe alımı; Grb2 SH3 ile Sos'a bağlanır.
4. Sos bir GEF olarak Ras üzerindeki GDP'yi GTP ile değiştirir.
5. Aktif Ras-GTP → Raf'ı membrana çağırır ve aktive eder.
6. Raf-1 → MEK'i (iki Ser) fosforiller; MEK → ERK'i (bir Thr + bir Tyr) fosforiller.
7. Aktif MAPK (ERK) çekirdeğe taşınıp transkripsiyon faktörlerini fosforiller.

• Hücre büyümesi, proliferasyonu, metabolizması, hareketi, sağkalımı ve apoptozun anahtar düzenleyicisidir.
• İnsülinin metabolik etkilerinden sorumludur.
• GLUT4 veziküllerinin plazma membranına taşınmasını (translocation) sağlar → kas hücreleri ve adipositlerde glukoz alımı.
• PI3K/AKT yolağının anormal aktivasyonu, birçok insan kanserinde tümör hücrelerinin sağkalım ve çoğalmasını destekler.

Tip 1 ve Tip 2 diyabetin patofizyolojisini karşılaştıran görsel şema.

2. Hipoglisemi (Insulin Shock): Aşırı insülinden, özellikle insülin tedavisi alan diyabetiklerde olabilir. Belirtiler glukoz düzeyiyle değişir:

• 50–70 mg/dL: SSS irritabilitesi.
• 20–50 mg/dL: Konfüzyon, konvülziyon.
• < 20 mg/dL: Koma.

3. Insulinoma: Pankreas β-hücrelerinin tümörü → aşırı insülin salgısı → tekrarlayan hipoglisemi (konfüzyon, terleme, bayılma). Açlık testleri ve görüntüleme ile tanı, cerrahi tedavi.

• 29 amino asitlik bir polipeptit hormon; güçlü bir hiperglisemik (kan şekeri yükselten) ajandır.
• Pankreasta α hücrelerinden üretilir.
• Ana hedefi karaciğerdir; orada şunları teşvik eder:
  • Glycogenolysis — glikojenin glukoza yıkımı.
  • Gluconeogenesis — laktik asit ve karbonhidrat olmayan kaynaklardan glukoz sentezi.
  • Karaciğer hücrelerinden kana glukoz salınımı.

İnsülinde olduğu gibi, glukagon da bir öncül (preproglukagon) üzerinden olgunlaştırılır.

α hücrelerinden salınan glukagonun karaciğerde reseptörüne (GPCR) bağlanıp cAMP aracılı sinyalle glikojen yıkımını uyarmasını gösteren şema.

Beyne glukoz sağlamak için karaciğer, besin alınmayan bir organizmada en "gözden çıkarılabilir" bazı proteinleri yıkar. Bunların esansiyel olmayan amino asitleri transamine veya deamine edilir; fazla amino gruplar üreye çevrilir, kan yoluyla böbreklere taşınıp idrarla atılır.

Glukagon salgısını etkileyen faktörleri özetleyen slayt: hipoglisemi (düşük kan glukozu) ve aminoasitler glukagonu artırır; hiperglisemi, insülin ve somatostatin glukagonu baskılar.

Şema: ↓Plazma glukoz → α hücreleri ↑glukagon (β hücreleri ↓insülin) → karaciğerde glikojenoliz, glukoneogenez, keton üretimi (kas/yağ dokusundan laktat, piruvat, amino asit, yağ asidi sağlanır) → ↑plazma glukoz (negatif geri besleme) → beyin ve periferik dokular için kullanılır.

Homeostaz çemberi (normal 70–110 mg/dL): Kan glukozu yükselince → β hücreleri insülin salar → glukoz transportu↑, glikojen sentezi↑, amino asit/protein sentezi↑, trigliserit sentezi↑ → kan glukozu düşer. Kan glukozu düşünce → α hücreleri glukagon salar → glikojenoliz↑, yağ→yağ asidi↑, karaciğerden glukoz salınımı↑ → kan glukozu yükselir.

Ek görsel ve "THANK YOU…" kapanış slaytı.