Calcium and Phosphate Metabolism. Prof. Dr. Nilgün Tekkeşin, Üsküdar University, Faculty of Medicine, Dept. of Medical Biochemistry.

• Vücutta bol bulunan bir katyondur (cation) — erişkinde yaklaşık 1000 g.
• RDA = 1000–1500 mg/gün. (RDA = Recommended Dietary Allowance: besin gereksinimini karşılamaya yeten ortalama günlük alım düzeyi.)

Bölüm başlığı: Calcium Distribution.

Plazmadaki kalsiyum iki ana formdadır:

• 2- Filterable (filtre edilebilir) — %55
• 1- Bound (bağlı) — %45

1. Proteinlere bağlı kalsiyum (başlıca albumin) — %45.
2. Plazmadaki (filtre edilebilir) kalsiyum — %55:
   • a) Anyonlarla kompleks halinde (~%10). Vücuttaki kalsiyumun çoğu hydroxyapatite, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ minerali olarak bulunur.
   • b) İyonize kalsiyum — fizyolojik olarak aktif form (serbest, filtre edilebilen kısım).

Hipoalbüminemide iyonize kalsiyumu tahmin etmek için düzeltme formülü:

• Bağlı kalsiyum yüzdesi pH'ye bağlıdır.
• Alkalemi → ↓ serbest kalsiyum (daha fazla albumine bağlanır).
• Asidemi → ↑ serbest kalsiyum.
• 1 g/dL albumin değişimi = 0.8 mg/dL kalsiyum değişimi.
• 1 g/dL globulin değişimi = 0.16 mg/dL kalsiyum değişimi.

pH'nin albumine kalsiyum bağlanması üzerindeki etkisini gösteren şema (asidoz→serbest Ca artışı; alkaloz→serbest Ca azalışı).

Gebe ve emziren kadınlar için önerilen günlük alım 1000 mg.

Kalsiyum kaynakları: süt ve süt ürünleri, koyu yeşil yapraklı sebzeler, deniz ürünleri, badem, kara pekmez (blackstrap molasses), brokoli, zenginleştirilmiş soya/pirinç sütü, incir, soya fasulyesi ve tofu.

• Kemik ve diş mineralizasyonu (bone and teeth mineralization)
• Nöromüsküler uyarılabilirliğin düzenlenmesi
• Kan pıhtılaşması (blood coagulation)
• Sekretuar süreçler, membran bütünlüğü, plazma membran transportu
• Enzim reaksiyonları
• Hormon ve nörotransmitter salınımı
• Hücre içi ikincil haberci (intracellular second messenger)

• Intestinal absorption (bağırsak emilimi)
• Renal absorption (böbrek geri emilimi)
• Bone turnover (kemik döngüsü)
• Calcium receptors (CaSR): paratiroid bezi, böbrek, beyin ve diğer organlarda bulunur.
• Hormonlar: PTH, calcitriol, iyonize Ca²⁺, Vitamin D.

• Aktif emilim: duodenumun ilk ve ikinci kısmından, konsantrasyon gradyanına karşı. Bir taşıyıcı protein ve Ca-bağımlı ATPaz gerektirir.
• Pasif emilim: bağırsağın tüm uzunluğu boyunca.

• Vücuttaki kalsiyumun büyük kısmı kemiktedir.
• Osteoclast (yıkım) ve osteoblast (yapım) homeostazı sağlar.

Günlük kalsiyum akışı: Alım 350 mg/gün → bağırsaktan emilim 350, sekresyon 250, dışkıyla 900 mg. ECF havuzu 1300 mg; hücrelerde 13.000 mg; kemikte 1.000.000 mg (deposit 500 / absorpsiyon 500). Böbrek: filtrasyon 9980, geri emilim 9880, idrarla atılan 100 mg/gün.

1. Diyet kolesterolü 7-dehydrocholesterol'e çevrilir ve deriye taşınır.
2. Deride UV ışık (290–320 nm) provitamini (7-dehidrokolesterol) previtamine kırar; izomerizasyonla Cholecalciferol (Vitamin D₃)'e dönüşür.
3. Karaciğerde: kolekalsiferol 25-hydroxylation ile 25(OH)Vit-D (Calcidiol) olur.
4. Böbrekte: kalsidiol 1α-hydroxylation ile 1,25-dihydroxy Vit-D (Calcitriol) olur. Bu basamağı 1α-hydroxylase enzimi katalize eder.

Şema: 7-Dehydrocholesterol → (deride UV ışık + ısı) → Previtamin D3 → Vitamin D3 (Cholecalciferol) → Karaciğer (enzim) → 25-OH-D (Calcidiol) → Böbrek (enzim) → 1,25-dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol).

Detaylı şema: Güneş UVB → deride 7-dehidrokolesterol → pre-vitamin D₃ → Vitamin D₃; ayrıca diyetten D₂. Kanda DBP (D-binding protein) ile taşınır → Karaciğer CYP27A1 → 25(OH)D → Böbrek CYP27B1 → 1,25(OH)₂ → VDR hedef dokular: ↑Ca emilimi, ↓Ca atılımı, ↑immünite, ↓proliferasyon/inflamasyon.

Böbrek 1α-hidroksilaz aktivitesini artıranlar:

• Azalmış serum Ca²⁺
• Artmış PTH düzeyi
• Azalmış serum fosfat

Calcitriol (1,25-(OH)₂-D, AKTİF FORM) etkileri:

• Bağırsakta Ca²⁺ emilimini artırır.
• Bağırsakta fosfat emilimini artırır.
• Böbrekte Ca²⁺ ve fosfat geri emilimini artırır.
• Osteoklast aktivitesini (kemik rezorpsiyonu) artırır.

Akış: Deri Cholecalciferol → Karaciğer → 25-Hydroxycholecalciferol → Böbrek (PTH ile aktivasyon) → 1,25-Dihydroxycholecalciferol → bağırsak epiteli → CaBP, Ca-uyarılmış ATPaz, alkalen fosfataz → bağırsaktan Ca emilimi → plazma Ca²⁺ artışı. Yüksek plazma Ca²⁺, PTH'yi geri besleyerek (inhibition) baskılar.

• Vitamin D₃, steroid hormon benzeri reseptörler (VDR) üzerinden transkripsiyon ve translasyonu artırır.
• Bir gen ürünü kalsiyum bağlayıcı protein (CaBP / calbindin)'dir.
• CaBP, bağırsak hücrelerinin kalsiyum alımını kolaylaştırır.
• Östrojen, prolaktin ve büyüme hormonu da 1α-hidroksilazı uyararak gebelik, laktasyon ve büyümede Ca emilimini artırır.

• 1,25-(OH)₂-D₃'ün diğer önemli hedefi kemiktir.
• Vitamin D₃ reseptörü osteoblastlarda vardır, osteoklastlarda YOKTUR.
• 1,25-(OH)₂-D₃ osteoblastlara etki eder; bunlar bir parakrin sinyal üreterek osteoklastları aktive eder → kemik matriksinden Ca²⁺ rezorpsiyonu.
• Ayrıca osteositik osteolizi uyarır.
• Yokluğunda, osteoblastik kolajen sentezi baskılanamadığı için aşırı osteoid birikir (mineralize olmamış kemik → osteomalazi/raşitizm).

• pre-pro-PTH (115 aa) olarak sentezlenir → pro-PTH (90 aa) → salgılanmadan önce PTH (84 aa) oluşur.
• İntakt PTH yarı ömrü (T½) 3–4 dakika; normal düzey 1.3–6.8 pmol/L.
• Paratiroid bezinin chief (ana) hücrelerinden salgılanır.
• İşlevi: renal fosfat atılımını artırır ve plazma kalsiyumunu artırır:
  • Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu artırarak (hızlı).
  • Bağırsak Ca emilimini artırarak (yavaş yanıt).
  • 1,25-(OH)₂D₃ sentezini artırarak (GİS emilimini uyarır).
  • Renal tübüler Ca geri emilimini artırarak.

• PTH'nin genel etkisi: plazma Ca²⁺'ı ARTIRMAK ve plazma fosfatı AZALTMAK.
• Doğrudan kemiğe (Ca rezorpsiyonu) ve böbreğe (distal tübülde Ca geri emilimi ↑; fosfat geri emilimi ↓ → fosfat atılımı ↑) etki eder.
• Dolaylı olarak bağırsağa 1,25-(OH)₂-D sentezini uyararak etki eder → GİS'ten Ca emilimini artırır.

• PTH'nin baskın düzenleyicisi plazma Ca²⁺'dır.
• PTH salgısı [Ca²⁺] ile ters orantılıdır.
• Maksimum PTH salgısı plazma Ca²⁺ < 3.5 mg/dL iken olur.
• Ca²⁺ > 5.5 mg/dL iken PTH salgısı maksimum baskılanır.
• PTH, plazma Ca²⁺'taki küçük değişimlere saniyeler içinde yanıt verir.

• Paratiroid hücre membranındaki kalsiyum reseptörü (CaSR), ekstrasellüler Ca²⁺ değişimlerini algılar.
• Bu tipik bir G-protein coupled receptor (GPCR)'dır; fosfolipaz C ve adenilat siklazı aktive eder. Sonuç: hücre içi Ca²⁺ artışı (inositol fosfatlar) ve cAMP azalması → bu, PTH'nin sekretuar granüllerden ekzositozunu engeller.
• Ca²⁺ düştüğünde → cAMP yükselir → PTH salgılanır.
• 1,25-(OH)₂-D, PTH gen ekspresyonunu inhibe eder (ek geri besleme).
• Ca-fosfat ilişkisine rağmen, fosfat PTH'yi doğrudan kontrol etmez.

Geri besleme döngüsü: Normal serum Ca → Ca alımı azalır → serum Ca düşer → PTH ↑ (CaSR algılar), sklerostin azalır → distal tübül Ca geri emilimi ↑, renal CYP27B1 & 1,25(OH)₂D ↑, renal kemik rezorpsiyonu ↑ → idrar Ca ↓, bağırsak & renal Ca emilimi ↑ → serum Ca normale döner. "Nötr kalsiyum dengesinde: emilim = atılım."

• Düşük serum [Ca²⁺] → PTH salgısı ARTAR.
• Yüksek serum [Ca²⁺] → PTH salgısı AZALIR.

• Tiroidin C-hücrelerinden (parafoliküler) üretilir.
• Polipeptit (32 aa), MW 35 KD, T½ 10 dakika.
• Salgı için ana uyaran: plazma Ca²⁺ yükselmesi.
• PTH'nin fizyolojik antagonistidir (Ca homeostazı açısından).
• Hedef hücre: osteoclast. cAMP artışı üzerinden osteoklast hareketliliğini ve şeklini inhibe edip inaktive eder.
• Ana etki: kemik rezorpsiyonunu inhibe ederek Ca²⁺'da hızlı düşüş.

Denge çemberi: Kan Ca²⁺ yükselince → tiroid Calcitonin salar → kemikte kalsiyum tuzu birikimini uyarır. Kan Ca²⁺ düşünce → paratiroid PTH salar → osteoklastlar kemik matriksini yıkıp Ca²⁺'ı kana verir. Hedef: kan Ca homeostazı 9–11 mg/100 mL.

Calcitonin bir Ca²⁺ düşürücü hormondur. Klinik kullanımları: malign hiperkalsemi, osteoporoz, Paget hastalığı.

• Postmenopozal kadınlarda kalsiyum atılımı premenopozal kadınlardan daha yüksektir.
• Erken postmenopozal kadınlarda östrojen verilmesi idrar Ca²⁺ atılımını azaltır, PTH ve 1,25(OH)₂D₃'ü artırır.

• Tirotoksikoz → hiperkalsemi.
• Kemik demineralizasyonu ve kemik döngüsü belirteçlerindeki değişimlerle ilişkilidir.
• Hipertiroidide Ca²⁺ transport hızları düşer.

• Bir öğünde tek seferde tüketilen kalsiyum miktarı emilimi etkiler: miktar arttıkça emilim oranı azalır.
• Bu yüzden kalsiyum tüketimini güne yaymak en iyisidir.
• Yaş da emilimi etkiler (yaşla azalır).

• Lif (özellikle buğday kepeği) içerdiği fitat nedeniyle Ca emilimini engelleyebilir.
• Diyet sodyumu ve proteini, alımı arttıkça Ca atılımını artırır.
• Kafein: Ca emiliminde küçük etki; geçici olarak atılımı artırıp emilimi hafifçe azaltabilir.

Vücutta kalsiyum eksikliği birkaç hastalığa yol açabilir:

• Rickets (raşitizm)
• Adult osteomalacia
• Osteoporosis

• Rickets (raşitizm): çocuklarda kemik yumuşaması; kırık ve deformiteye yol açabilir. Başlıca neden vitamin D eksikliği; diyette kalsiyum eksikliği de neden olabilir.
• Osteomalacia: erişkinde defektif kemik mineralizasyonuna bağlı kemik yumuşaması. Yaygın vücut ağrıları, kemik kırılganlığı. Yaygın neden vitamin D eksikliğidir (diyet ve/veya güneş ışığından elde edilir).

Osteoporoz: düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun yapısal bozulması ile karakterize; kemik kırılganlığı ve kalça, omurga, el bileği kırığı riskinde artışa yol açar. Hem erkekleri hem kadınları etkiler; kadınlarda görülme oranı yüksektir.

Bölüm başlığı: Some calcium disorders.

• Hypercalcemia (hiperkalsemi)
• Hypocalcemia (hipokalsemi)
• Hyperparathyroidism (hiperparatiroidizm)

• Vücutta kalsiyum düzeyinin normalin üzerinde olduğu durum.
• Ana neden: paratiroid bezinin aşırı çalışması (hiperparatiroidizm).
• Kanser ve bazı ilaçlar da kalsiyum düzeyinde aşırılığa yol açabilir.

• Metastatik kalsifikasyon (metastatic calcification)
• Böbrek taşları (renal stones)

• Kalsiyum düzeyinin normalin altında olduğu durum.
• Nedenler: düşük PTH düzeyi, düşük magnezyum, vitamin D eksikliği.
• Böbrek disfonksiyonu da rol oynar.

Tetany (tetani): vücutta mineral dengesizliğine bağlı şiddetli kas spazmları. Genellikle ekstrasellüler sıvıda Ca²⁺ konsantrasyonu normalin altına düştüğünde oluşur.

• ATP, ADP, cAMP, 2,3-DPG, birçok protein ve hayati bileşikte bulunur.
• Proteinlerin fosforilasyon & defosforilasyonu → hücre işlevinin düzenlenmesi.
• Kemik ve dişlere sertlik (rigidity) verir.
• Normal doku işlevi için önemli bir anyondur.

• %85 iskelette
• %14–15 hücre içi sıvıda (I.C.F.)
• <%1 hücre dışı sıvıda (E.C.F.)
• Toplam plazma fosfatı: 3–4 mg/dL

• Bir kısmı, emilmeyen Ca ile birleşerek dışkıyla kaybedilir.
• Kalanı kolayca emilir.

• Renal eşik 1 mmol/L'nin üzerinde fosfat idrarla kaybedilir.
• PTH tarafından güçlü şekilde uyarılır (fosfat atılımı artar).

Şema: Diyet 900 mg/gün → Duodenum & ince bağırsak (aktif transport/pasif difüzyon) → ECF ↔ Kemik (her iki yön 3 mg/kg/gün) ; ECF → Glomerüler filtrat (%90 proksimal tübülde geri emilir) → idrarla 600 mg/gün atılır.

Kapanış ve ek görsel slaytları. Dersin sonu.